白樺脂酸

第一，從天然植物中提取分離得到。這種方式消耗大量溶劑，得率低，雜質不易分離，故很少採用；第二，以白樺脂醇為前體，通過有機合成得到白樺脂酸。這種方式已經應用於工業生產，可以得到工業規模的白樺脂酸，是現在市場上白樺脂酸的主要來源；第三，以白樺脂醇為前體，通過微生物轉化生成白樺脂酸。這種方式代表了未來植物提取行業的新方向，但是目前還存在很多技術難題未能解決。

最早發現白樺脂酸對於黑色素瘤細胞選擇性細胞毒性，近年來又發現其對其它腫瘤細胞也有較強的廣譜活性作用，對膠質母細胞瘤，神經母細胞瘤，成神經管細胞瘤，尤因腫瘤以及其他惡性腫瘤，結腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、腎細胞、卵巢或子宮頸癌和白血病等均有較強的抑制作用 ^[6-7]  。

大多數五環三萜類化合物都具有抗炎活性。白樺脂醇和白樺脂酸都是在較高濃度下具有温和的抗炎性,而且它們的抗炎性可能取決於對蛋白激酶 C 的抑制作用，而不涉及任何神經源性炎症機制。也有研究標明其活性是與糖皮質激素受體相互作用的結果 ^[8]  。

白樺脂酸的抗炎作用已經在體內外模型體系中模型體系中有所驗證。白樺脂酸能夠抑制PGE2產生，減輕炎症反應。有研究顯示其對叉菜膠、佛波醇、苔蘚抑素1導致的小鼠炎症有抑制作用，但對花生四烯酸誘導的炎症以及神經源性炎症模型無抑制作用 ^[7]  。

目前已經發現白樺脂酸有一定的抑菌作用，可以抑制包括大腸桿菌，枯草桿菌，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在內的多種細菌。但是經研究證明其抗菌活性較弱，這可能由於其屬於羽扇烷五環三萜類物質，結構與藿烷五環三萜類相似，且細菌膜上存在能生物合成藿烷五環三萜類的物質有關。基於對現有白樺脂酸抗菌能力的研究來説其作為抗菌藥物潛力較小 ^[9]  。

白樺木酸中具有較為突出的抗病毒活性，其中尤其是抗HIV活性，同時在抗丙肝病毒，抗單純孢疹病毒，抗艾柯病毒，抗流感病毒等方面具有有效作用 ^[6]  。

有研究發現，白樺脂酸及其衍生物可通過調節脂肪因子、減少脂質生成、降低三酰甘油和總膽固醇水平等機制發揮抗高血脂作用 ^[7]  。

白樺脂酸在治療糖尿病上表現出良好功效，其中主要通過抑制α-澱粉酶和α-葡萄糖苷酶從而減少多糖的水解和促進糖原合成兩個方面進行治療 ^{[2]  [9]}  。

BA 對正常細胞和機體具有保護作用，該作用與抗氧化應激有一定的關係。例如白樺脂酸對腦，腎和心臟等的缺血再灌注損傷均有保護作用 ^[7]  。BA 通過抗氧化應激、抗氮化應激和增加血流量，對小鼠缺血再灌注腦損傷具有保護作用 ^{[2]  [6]}  。

現在也有一些研究發現白樺脂酸對於老年性痴呆有着一定的改善作用。其保護作用主要通過減弱神經行為和認知功能障礙，減少海馬體中的促炎細胞因子，減少氧化和亞硝化反應 ^[9]  。

同時也有文獻報道稱白樺脂酸具有一定的抗焦慮作用，且已經有部分抗焦慮藥物中已經應用了白樺脂酸組分。這可能與白樺脂酸的脂溶性較高，可以透過腦部屏障有關 ^[2-3]  。

(a) 最早被報道的抗腫瘤作用是誘導人類黑色素瘤細胞凋亡 ^[9]  。

(b) 通過向穩定生長的U251細胞中加入不同濃度的白樺脂酸培養,發現白樺脂酸具有抑制腦膠質瘤U251細胞增殖並誘導其凋亡的作用, 且該作用呈一定的濃度和時間依賴性。這可能與其參與調控磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信號通路有關 ^[13]  。

(c) 在探究白樺脂酸其對細胞增殖的影響中發現不同濃度的樺木酸處理人胃癌 SGC 7901細胞48ｈ後，其細胞生長抑制率顯著升高（P＜0.05），克隆形成率和細胞增殖率均明顯降低（P＜0.01），且呈劑量和時間依賴性；人胃癌 SGC 7901細胞被阻滯在 G1/G0期，細胞週期蛋白cyclin D1和 cyclin B1的 mRNA和蛋白表達量也隨樺木酸濃度升高而顯著降低（P＜0.01）。且與對照組相比，樺木酸濃度為 20 μg/ml和30 μg/ml時，細胞增殖能力明顯降低，細胞週期被抑制，細胞週期蛋白表達量均明顯降低（P＜0.05） ^[12]  。

(d) 另外還有一些白樺脂酸在體內對幾種癌症的作用如下 ^[6] 

(1)主要作用機制是通過抑制NF-κB 信號通路，抑制其下游調控的炎症介質的基因和蛋白表達。 ^[9] 

此外，BA能夠抑制 IκB 磷酸化，p65 磷酸化和核易位，以及 NF-κB 依賴性相關基因的轉錄。 ^[2] 

在對黴菌的抑制中，發現其抑制幾丁質複合酶II的IC50為98.7 μg/mL，MIC為12～32 μg/mL ^[4]  。

目前公認的抗艾滋病作用是抑制HIV-1逆轉錄酶或抑制蛋白酶的活性 ^[6]  ，但白樺脂酸作用機制與此不同，它通過抑制病毒穿入，阻止病毒吸附或抑制細胞膜的融合或阻止其前體分裂為成熟的HIV蛋白，作用範圍幾乎覆蓋病毒生命週期的每個環節 ^[7]  。白樺脂酸抑制H9淋巴細胞中HIV複製的半數有效濃度（EC50）約為1.4 μmol/L ^[5]  。

在有白樺木酸衍生物對抗HIV-1的實驗中發現 IC50 值介於 40 至 100 nmol /L 之間，能防止HIV-1 感染的細胞和未感染的 CD4 細胞之間合胞體形成，通過抑制依賴外殼粘合的病毒感染達到抗HIV-1 作用 ^[11]  .

有研究顯示在飲用水中按照50 mg/L的比例添加並給藥15天可以降低高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠的總膽固醇和甘油三酯 ^{[7]  [10]}  。

白樺脂酸抑制糖尿病主要有2種作用機制：（1）抑制α-澱粉酶和α-葡糖苷酶，減少多糖的水解，降低遊離葡萄糖含量，以此減少機體對糖分的吸收；（2）通過激活AMPK，從而降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達，同時增加了跨細胞膜的葡萄糖轉運並促進葡萄糖轉運蛋白GLUT-1、GLUT-2的表達，以促進葡萄糖攝取和糖原合成（圖7）。白樺酯酸類物質還可以抑制糖尿病併發症的產生，如白樺酯酸可以通過調節Nrf2/NF-κB途徑改善實驗性膜性腎病中的蛋白尿 ^{[2]  [9]}  。

白樺脂酸可以顯著改善CCl4誘導的急性肝損傷，有效降低肝損傷小鼠血清中MDA，IL-6、IL-1β和TNF-α含量(P＜0.01),升高SOD含量(P＜0.01), 顯著降低肝臟p-NF-κB、p-IκBα蛋白表達(P＜0.01),增加肝臟Nrf-2和HO-1蛋白表達(P＜0.05~0.01)。證實這種保護作用可能與Nrf-2/HO-1/NF-κB信號通路有關 ^[2]  。

BA 對地塞米松誘導的淋巴細胞凋亡具有干預作用，能夠減輕氧化應激，對氧化損傷修復免疫系統發揮重要作用，這與 BA 抑制氧化酶活性、自由基和脂質過氧化物產生，降低 Bcl-2，抑制 caspase-9、caspase-3 活化，提高抗氧化能力有關 ^[5-6]  。

天然來源的白樺脂酸主要從白樺樹皮中進行提取，同時也存在於包括蒲桃樹、酸棗仁，大棗，懸鈴木，滇刺棗，夏枯草等多種植物中 ^[2]  。

通過微生物或其在代謝過程中產生的酶對底物進行結構修飾；與化學合成相比，生物轉化具有綠色無污染、條件温和、更具有立體和區域選擇性等優勢。研究發現脂肪酸和萜類前體合成途徑的代謝流平衡對 BA 合成影響顯著，並通過協同表達這兩個代謝通路中的關鍵調控基因( HFA1、HMG1 和 EＲG9) 顯著提高 BA 產量，該工程菌每升培養基能合成毫克級的BA，BA 的製備合成上升到了一個新的高度 ^[6]  。

白樺脂酸有廣泛的抗腫瘤活性且具有很好的選擇性，對正常細胞幾乎不顯示毒性。另有安全性提示顯示其應避免與皮膚和眼睛接觸 ^[14]  。

(3) 用於抗HIV作用時，其EC50值為1.4 μM。 ^{[9]  [14]} 

該方法最低檢出限為0.21~0.26μg/mL,定量限為0.71~0.87μg/mL,加標回收率在96.43%~101.33%之間。 ^[15] 

2-8°C，避光密封保存 ^[1] 

C30H48O3【分子量】456.71

【CAS號】472-15-1

【檢測方式】高效液相色譜法HPLC≥98%

【規格】20mg 50mg 100mg 500mg 1g

【性狀】 本品為白色結晶粉末

【作用與用途】本品用於含量測定。

【提取來源】

本品為樺木屬植物白樺(Betula alba L.)的樹皮中。

【藥理性質】

熔點295～298℃。旋光度[α]D+8°。不溶於水，微溶於甲醇、乙醇、丙酮，易溶於四氫呋喃、吡啶。

【用法】

色譜條件: 以C18為色譜柱，乙腈:0.5%磷酸水=70:30為流動相，檢測波長210nm，流速1.0mL/min(僅供參考)