吡唑酮類

吡唑酮類藥物是安替比林的衍生物，毒性較大，治療劑量即可引起嚴重粒細胞減少。這類藥物包括氨基比林、安乃近、保太鬆、羥基保太鬆等。氨基比林已被淘汰，臨牀上僅用其與其他藥配合成的複方製劑，如索米痛片（去痛片）、腦寧片、安痛定片等。

【體內過程】口服保泰松吸收迅速完全，2小時達峯血藥濃度值，吸收後98%與血漿蛋白結合，再緩慢釋出，故作用持久，血漿t_1/2為50～65小時。保泰松可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內的濃度可達血濃度的50%，停藥後，關節組織中保持較高濃度可達3周之久。本藥主要由肝藥酶代謝為羥化物及其葡萄糖醛酸結合物。其苯環化物為羥基保泰松，為活性代謝物；羥基保泰松的血漿蛋白結合率也很高，血漿t_1/2長達幾天，長期服用保泰松時，羥基保泰松可在體內蓄積，造成毒性。保泰松可誘導肝藥酶，加速自身代謝。保泰松及其代謝物由腎緩慢排泄 ^[2]  。

【藥理作用及臨牀應用】保泰松抗炎抗風濕作用強而解熱鎮痛作用較弱，其抗炎作用也是通過抑制前列腺素(prostaglandin，PG)生物合成而實現。臨牀主要用於風濕性及類風濕性關節炎、強直性脊柱炎。本藥對以上疾病的急性進展期療效很好；較大劑量可減少腎小管對尿酸鹽的再吸收，故可促進尿酸排泄，可用於急性痛風。偶也用於某些高熱如惡性腫瘤及寄生蟲病（急性絲蟲病、急性血吸蟲病）引起的發熱 ^[2]  。

【不良反應】10%～45%患者有不良反應，其中10%～15%患者必須停藥，故不宜大量長期用藥。

1．胃腸反應最常見，表現為噁心、上腹不適、嘔吐、腹瀉。飯後服藥可減輕。大劑量可引起胃、十二指腸出血、潰瘍，與本藥抑制PG合成有關。潰瘍病者禁用。

2．水鈉瀦留。保泰松能直接促進腎小管對氯化鈉及水的再吸收，引起水腫。使心功能不全者出現心衰、肺水腫。故用本藥時應忌鹽。高血壓、心功能不全患者禁用。

3．過敏反應。皮疹、偶致剝脱性皮炎、粒細胞缺乏、血小板減少及再生障礙性貧血，可能致死，應高度警惕。如見粒細胞減少，應立即停藥並用抗菌藥防治感染。

4．肝、腎損害偶致肝炎及腎炎。肝、腎功能不良者禁用。

5．甲狀腺腫大及粘液性水腫是保泰松抑制甲狀腺攝取碘所致。

羥基保泰松除無排尿酸作用及胃腸反應較輕外，作用、用途及不良反應同保泰松。

【藥物相互作用】羥基保泰松誘導肝藥酶，加速自身代謝，也加速強心甙代謝；還可通過血漿蛋白結合部位的置換，加強口服抗凝藥、口服降糖藥、苯妥英鈉及腎上腺皮質激素的作用及毒性，當羥基保泰松與這些藥物合用時，應予注意。

安乃近（Metamizole Sodium Tablets），為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，易溶於水，解熱、鎮痛作用較氨基比林快而強。一般不作首選用藥，僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用於緊急退熱。

2021年11月2日，根據《中華人民共和國藥品管理法實施條例》及《藥品註冊管理辦法》的有關規定，國家藥品監督管理局決定註銷安乃近片等34個藥品註冊證書。 ^[4] 

吡唑酮類中毒多因誤服過量或長期應用較大劑量所致。少數病人雖用治療量，也可發生嚴重的中毒反應。

可出現噁心、嘔吐、眩暈、粒細胞缺乏症、低血壓、變性血紅蛋白血癥所致發紺（安替比林易引起）、譫妄、抽搐及昏迷，最終可引起呼吸和循環衰竭。急性保泰松中毒時很快出現代謝性酸中毒伴過度換氣，並會發展至昏迷、牙關緊閉、強直性或陣攣性抽搐、伴低血壓和少尿的休克綜合徵。對一些器官的急性損害，可呈現各種症狀，腎衰竭可出現少尿、血尿及蛋白尿；肝損害可引起中毒性肝炎、黃疸；急性骨髓受抑制可致粒細胞和血小板減少；因抑制甲狀腺攝碘，偶可發生甲狀腺腫和黏液性水腫；還可誘發消化道潰瘍，甚至穿孔。

表現為發熱、粒細胞數減少、肝脾大、肝功能損害或胃腸道黏膜糜爛伴出血。保泰松易致水、鈉瀦留而發生水腫。

表現為全血細胞減少。

尿蛋白陽性。

大便潛血可陽性。

抽搐導致橫紋肌損傷的相關指標（如肌酸激酶、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、乳酸脱氫酶等）可明顯升高；肝腎功能指標異常。

根據服毒史可作出診斷，病史不明時建議行血液、尿液毒物檢測。

口服本類藥物中毒，立即用0.5%活性炭懸液、1∶5000高錳酸鉀溶液或微温水洗胃（注意操作輕柔，避免加重消化道損傷），酌用硫酸鈉導瀉，保暖，吸氧，必要時用止痙藥物，並靜脈補液。保太鬆中毒時，輸液須慎重，防止液量過多和速度過快，忌用生理鹽水。粒細胞減少時應輸入新鮮血液，加用抗菌藥，必要時用腎上腺皮質激素，嚴重者可換血。

由於吡唑酮類藥物有較嚴重的毒副作用，需要對其進行監管。

氨基比林作為最初使用的吡唑酮類藥物，臨牀上作為鎮痛劑和退熱劑,具有很好的效果。1964年，FDA宣佈含氨基比林的藥品為新藥，並公開徵集這些藥品的新藥申請，同時規定此藥只作為退熱劑在危機時刻或其他相對安全的藥品不能使用的情況下才能使用。但由於發現氨基比林有潛在的骨髓抑制及造成致命的粒性白血球缺乏，後來又發現有產生致癌物質亞硝酸鈉的危險，澳大利亞於1965年禁止其進口；芬蘭從1976年將其從非處方藥中移除；1977年瑞士將該成分從所有藥物中除去。1977年11月FDA撤銷對氨基比林的監管措施，但此時，氨基比林是否在市場上銷售尚不清楚。隨後FDA鑑於沒有收到氨基比林及其相關產品的新藥申請，同時未經批准的相關產品也已由其生產廠家從市場上撤出，因此，FDA於2000年1月在聯邦紀事中正式宣佈氨基比林和所有以氨基比林為有效成分的藥品撤市。現有超過38個國家已對氨基比林採取了停止註冊、禁止使用銷售、將其成分從製劑中除去等監管措施。

安痛定作為氨基比林與安替比林及巴比妥的複方製劑,由於其中含有氨基比林的有效成分，以及吡唑酮類另一種同樣能引起類似反應的化合物安替比林，也被多數國家禁止使用。

安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，其解熱、鎮痛作用較氨基比林快而強。但由於可能引起粒性白細胞減少、血小板減少性紫癜等不良反應，嚴重者可出現再生障礙性貧血，甚至導致死亡。因此，一般不作首選用藥，僅在治療嚴重的急性疼痛，例如創傷和術後疼痛、急腹痛、不明原因的高熱等症狀，又無其他有效解熱鎮痛藥可用的情況下緊急使用，也已經逐漸退出市場。從1965年開始，澳大利亞、挪威、菲律賓、美國、科威特、意大利等40個多個國家相繼對安乃近實施了限制銷售、限制進出口、撤市等措施。例如，1965年澳大利亞衞生部門已經禁止進口安乃近；1976年7月挪威將安乃近撤市；1977年菲律賓規定，只有在嚴重威脅生命，其他毒性較小的退熱劑和方法均已無效和無法接受時，在適當的監督下作為最後的手段使用。同時要求包裝標示上有大量的信息，特別是與使用此藥品可能引起致命的粒性白血球缺乏症相關的信息；美國在1977年6月基於使用此藥可能引起粒性白血球缺乏症，這種被發現能有效退燒的止痛退熱劑被FDA從市場上撤出。藥局董事會發現這種粒性白血球缺乏症不能通過對處於治療中的病人的頻繁檢查而得到有效避免，因為對於敏感的個體來説，這種情況可能會在服藥後的幾個小時之內發生。因此FDA得出的結論是使用此藥品相關的風險遠大於它所帶來的效益，決定撤市。

同時，許多國家不僅將氨基比林、安痛定、安乃近撤出市場，還將其他吡唑酮類藥物，例如安替比林、異丙氨基比林進行嚴格的使用限制或直接撤出市場。此外，世界衞生組織也推薦由於含有氨基比林、安乃近、異丙氨基比林等吡唑酮類衍生物有着嚴重的副作用，同時有更安全的藥物可以使用，建議將所有含有吡唑酮類衍生物的製劑撤市或嚴格進行的使用限制，以確保人民的用藥安全。

兒童作為一個特殊羣體，由於其自身特點以及藥物供應等因素的影響，使得這一羣體的用藥安全性問題尤為受到關注。吡唑酮類藥物所引起兒童發生不良反應的範圍十分廣泛，涉及全身多個器官系統，所引起的不良反應多為血尿、皮下組織壞死、過敏性休克、再生障礙性貧血及粒性白細胞減少等，還有死亡的病例發生，其引發的安全性問題較為嚴重 ^[3]  。

兒童退熱時要注意針對病因治療，由於兒童發熱多具自限性，無生命威脅，因此選用退熱藥主要依據是其療效及副作用。目前，兒童常用的退熱藥有布洛芬、對乙酞氨基酚，其中對乙酞氨基酚為兒科最常用退熱劑，也是世界衞生組織推薦的兒童退熱首選藥。而吡唑酮類藥物僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用於緊急退熱，不作為首選用藥。

由於安痛定、安乃近等會導致過敏反應，但此類藥物又不是試敏藥物，因此在兒童使用該類藥品時，醫務人員要詳細詢問患兒是否有過敏史或是家族過敏史，對於有食物過敏史的患兒也應該加以注意，對於存在過敏情況的患兒一定禁止使用。同時，在用藥時要注意觀察患兒變化，一旦發現不良反應及時處理。

由於吡唑酮類藥物只能短期少量應用，用藥時間過長或過量都會造成粒性白血球減少、皮下組織壞死、再生障礙性貧血等嚴重不良反應，據報道也存在者超劑量使用導致不良反應事件發生的情形，因此在兒童使用時應嚴格控制藥物劑量和使用時間，不宜超劑量長期使用。此外，用藥劑型也應適當考慮。