依魯替尼

2013年11月13日，美國食品藥品管理局（FDA）批准了Imbruvica(Ibrutinib-依魯替尼)可用於套細胞淋巴瘤(MCL)的治療。MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，在美國所有非霍奇金淋巴瘤病例中大約佔到6%。通常確診為MCL時，癌細胞已擴散至淋巴結、骨髓和其它器官。
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　　商品名：Imbruvica
　　通用名：Ibrutinib
　　中文名：依魯替尼
　　審批分類：突破性藥物+優先審評+加速批准+孤兒藥
　　藥企：Pharmacyclics/JanssenBiotechInc.
　　適應症：套細胞淋巴瘤(MCL)。
　　劑型規格：本品為膠囊劑，規格為140mg。推薦劑量為560mg/天。

　　依魯替尼
　　作用機理：依魯替尼是一種小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結合，從而抑制其活性。BTK全稱Bruton'styrosinekinase，在BCR信號通路、細胞因子受體信號通路中傳遞信號，介導B細胞的遷移、趨化、粘附。臨牀前研究證明，依魯替尼能夠抑制惡性B細胞的增殖、生存。
　　臨牀試驗：111例既往至少接受過一項治療的患者經依魯替尼治療後，總應答率為65.8%（完全應答17.1%+部分應答48.6%），中位持續應答時間為17.5個月。
　　補充説明：依魯替尼是經FDA突破性藥物通道批准的第二個新藥（第一個為obinutuzumab），同時還享有FDA的另外兩項buff，以及上市後7年的行政保護。由於多個加速buff的加成，該藥的臨牀試驗顯得很簡陋，入組患者只有111例，臨牀終點是應答率而不是生存期。套細胞淋巴瘤是一種罕見非霍奇金淋巴瘤，之前FDA分別於2006年、2013年批准硼替佐米、來那度胺治療該症。依魯替尼是Johnson&Johnson從Pharmacyclics高價買入的重點品種，除了治療套細胞淋巴瘤外，還用於慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤。

通用名： Ibrutinib

別名： CRA-032765、 PCI-32765

化 學 名 ： 1-[(3R)-3-[4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

CAS 號： 936563-96-1

分子式： C25H24N6O2

相對分子質量： 440.50

本品為白色或類白色固體，易溶於二甲基亞碸，可溶於甲醇，不溶於水；分配係數（ lgP）為 3.97（ pH=7）； 解離常數 （ pKa）為 74； 熔點為 149～158 ℃。

製劑處方包括依魯替尼、甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉。

適應症：慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤。

劑型：膠囊

規格： 140 mg/粒

用法用量：口服， 1 次/d， 3 粒/次治療慢性淋巴細胞白血病；口服， 1 次/d， 4 粒/次治療套細胞淋巴瘤。

美國 Pharmacyclics 公司的專利技術，以 1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 1）為起始原料， DMF 為溶劑，在加熱條件下，與 N-碘代琥珀酰亞胺反應制備得到 3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 2）； K2CO3和二烷為反應溶劑，在微波和 180 ℃條件下，化合物 2 與適當取代的苯基硼酸進行鈀介導的交叉偶聯反應，形成中間體 1；在偶氮二甲酸二異丙酯和樹脂結合的 pph3 條件下，中間體 1 通過 Mitsunobu反應與 N-Boc-3-羥基哌啶偶合，得到 Boc（叔丁氧羰基）保護的中間體 2；中間體 2 用鹽酸去保護後，再與丙烯酰氯偶合，得到目標化合物。

B 細胞抗原受體（ BCR）的信號通路是眾多腫瘤生長和播散的關鍵驅動者。 BTK 作為 BCR 信號肽不可或缺的參與者，對 B 淋巴細胞的形成、分化、信息傳遞和生存至關重要。 BTK 是 BCR 通道可識別的信號肽分子，當該信號肽分子穿過 B 淋巴細胞表面受體時， B 淋巴細胞實現轉運、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為 B 細胞惡性腫瘤的形成提供了便利。

依魯替尼是一種小分子的 BTK 抑制劑，可與BTK 活性位點上的半胱氨酸殘基（ Cys-481）選擇性地共價結合，不可逆地抑制 BTK 的活性，進而抑制 BCR 信號通路的激活，有效阻止腫瘤從 B 細胞遷移至適宜腫瘤生長的淋巴組織，減少 B 細胞惡性增殖並誘導細胞的凋亡，從而發揮治療 CLL 和 MCL的作用。非臨牀研究表明依魯替尼能夠抑制惡性B 淋巴細胞在體內的增殖和存活。

Ponader 等的一項試驗中，給 4 對淋巴瘤模型犬每日口服依魯替尼膠囊 2.5～20 mg/kg，共 7 d，然後鏡檢被標記的單核細胞，結果發現依魯替尼能夠與外周血液及腫瘤組織中的 BTK 結合，腫瘤斑塊都有不同程度的減少。

Ⅰ期臨牀試驗結果表明，對於容易復發且不易治癒的 NHL 患者，依魯替尼可與 BTK 形成不可逆結合，在服藥後的 4 h 內不可逆結合率高達 95%以上，該結合對周圍血細胞無顯著影響。一項對 48位 CLL 患者每日 po 依魯替尼 420 mg，治療時間為15.6 個月的試驗結果顯示總體應答率為 58.3%，應答響應時間從 5.6～24.2 個月。在Ⅱ期臨牀試驗中， 111 名 MCL 患者每日 po 依魯替尼 560 mg，治療時間為 8.3 個月，結果顯示總體應答率高達 68%，完全應答率達到 21%，另有 47%的患者為部分應答，應答響應時間的中值為 17.5 個月。

依魯替尼主要通過 CYP3A 代謝，因而在與CYP3A 抑制劑或誘導劑同時服用時，其暴露量將會受到影響。酮康唑是 CYP3A 強抑制劑，能使依魯替尼的最大血藥濃度（ Cmax）和 AUC 分別增加 29、24 倍；中度 CYP3A 抑制劑能使依魯替尼的 Cmax 和AUC 分別增加 6、 9 倍。

利福平是強 CYP3A 誘導劑，能使依魯替尼的暴露量降低為原來的 1/10；中度 CYP3A 誘導劑也能使依魯替尼的暴露量降低為原來的 1/3。 這種暴露量的改變並不是希望的結果。因此，應避免依魯替尼與中度或強 CYP3A 抑制劑及誘導劑同時服用，這種強抑制劑還包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉黴素和泰利黴素，強誘導劑還包括卡馬西平、利福平和苯妥英等。

在Ⅱ期臨牀研究中， 51 名 CLL 患者每日口服依魯替尼 420 mg，治療時間為 21 個月，出現的不良反應大多數屬於 1 或 2 級，約 20%的患者出現了腹瀉、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、關節痛、藥疹、發熱或輕微水腫等，出現 3 或 3 級以上血液病不良反應較少，包括血小板減少（ 10%），嗜中性白細胞減少（ 15%）； 111 名 MCL 患者每日口服依魯替尼 560 mg，治療時間為 8.3 個月，出現的不良反應也大多屬於 1 或 2 級，近 20%的患者出現了腹瀉、乏力、噁心、輕微水腫、呼吸障礙、便秘、嘔吐或食慾減退等，出現 3 或 3 級以上血液病不良反應同樣較少，包括嗜中性粒細胞減少（ 16%），血小板減少（ 11%）和貧血（ 10%）。