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IP3
鎖定
IP₃(inositol triphosphate,三磷酸肌醇),參與G蛋白耦聯受體介導的信號轉導的第二信使。在磷脂酰肌醇途徑中,胞外信號分子與其相應的G蛋白偶聯受體結合後,激活膜上的Gq蛋白(一種作用於磷脂酰肌醇系統的G蛋白),然後由Gp蛋白激活磷酸酯酶Cβ (phospholipase Cβ,PLC), 將膜上的4,5-二磷酸脂酰肌醇(phosphatidylinositol biphosphate, PIP2)分解為兩個細胞內的第二信使: DAG和IP₃,最後通過激活蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),引起級聯反應,進行細胞的應答。該通路也稱IP₃、DAG、Ca2+信號通路。
IP3簡介
肌醇三磷酸(IP3)是一種肌醇磷酸信號分子。它是通過磷脂酶C(PLC)水解位於細胞膜中的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)而產生的。與二酰基甘油(DAG)一樣,IP3是生物細胞信號轉導中使用的第二信使分子。但與DAG留在膜內不同,IP3是可溶的,並在細胞內擴散,與其受體結合。IP3的受體是位於內質網中的鈣通道。當IP3與其受體結合後,鈣離子釋放到細胞質中,從而激活各種鈣調節的細胞內信號。
IP3化學性質
IP3上的磷酸基根據溶液的pH存在三種不同的形式。磷原子可以通過單鍵與三個氧原子結合,並使用雙鍵/二配位鍵與第四個氧原子結合。因此,溶液的pH通過改變磷酸基的形式,決定了其與其他分子結合的能力。磷酸基與肌醇環的結合通過磷酸酯鍵合實現(參見磷酸和磷酸鹽)。這種鍵合涉及通過脱水反應將肌醇環中的一個氫氧基與一個遊離的磷酸基結合。考慮到平均生理pH約為7.4,生物體內與肌醇環結合的磷酸基的主要形式是PO42-,因此IP3通常帶有淨負電荷,這對於使其與受體結合至關重要,因為它正是通過磷酸基與受體上帶有正電荷的殘基結合。IP3在其三個氫氧基形式上有三個氫鍵供體,另外肌醇環上第6個碳原子的氫氧基也參與了IP3的結合。
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IP3信號通路
細胞內Ca2+濃度的增加通常是IP3激活的結果。當配體結合到與G蛋白耦合的G蛋白偶聯受體(GPCR)時,Gq蛋白的α亞單位可以結合並激活PLC的同工酶PLC-β,導致PIP2被分解成IP3和DAG。
如果受體酪氨酸激酶(RTK)參與激活該通路,同工酶PLC-γ上的酪氨酸殘基能夠在RTK激活時被磷酸化,這將激活PLC-γ並使其將PIP2分解為DAG和IP3。這發生在能夠對生長因子(如胰島素)產生響應的細胞中,因為生長因子是激活RTK的配體。
由於其可溶性,IP3在PLC的作用下產生後,能夠通過細胞質擴散到內質網(ER)或肌細胞中的肌漿網(SR)。一旦到達ER,IP3能夠結合到三磷酸肌醇受體(Ins(1,4,5)P3R),這是一種位於ER表面的配體門控Ca2+通道。IP3作為門控通道的配體與Ins(1,4,5)P3R的結合,觸發Ca2+通道的開放,從而釋放Ca2+進入細胞質。在心肌細胞中,Ca2+的增加會激活SR上的Ryanodine受體控制的通道,通過一種稱為鈣致鈣釋放的過程導致Ca2+進一步增加。IP3還可能通過增加細胞膜上的Ca2+濃度而間接激活細胞膜上的Ca2+通道。
IP3功能
在神經系統中,IP3充當第二信使,小腦包含最高濃度的IP3受體。
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有證據表明IP3受體在小腦Purkinje細胞的可塑性誘導中發揮重要作用。
IP3相關疾病
IP3亨廷頓病
亨廷頓病發生在細胞質蛋白亨廷頓(Htt)的N-末端區域額外添加了35個谷氨醯胺殘基時。這種修改後的Htt稱為Httexp,它使得類型1的IP3受體對IP3更為敏感,從而導致從內質網釋放過多的Ca2+,使細胞質和線粒體中Ca2+濃度增加,這種增加被認為是中型多棘神經元降解的原因。
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IP3阿爾茨海默病
自1994年提出阿爾茨海默病的Ca2+假説以來,多項研究表明Ca2+信號紊亂是阿爾茨海默病的主要原因。家族性阿爾茨海默病與早老素1(PS1)、早老素2(PS2)和澱粉樣前體蛋白(APP)基因的突變密切相關,這些基因的突變形式都被發現引起內質網中Ca2+信號的異常。已經證明PS1的突變在幾種動物模型中增加了IP3介導的內質網Ca2+釋放,並使用鈣通道阻滯劑成功治療阿爾茨海默病,另外還提出使用鋰以減少IP3週轉(turnover)作為可能的治療方法。
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- 參考資料
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- 1. Inositol trisphosphate and calcium signalling mechanisms .ScienceDirect[引用日期2023-12-12]
- 2. Structural insights into the regulatory mechanism of IP3 receptor .ScienceDirect[引用日期2023-12-12]
- 3. Signal transduction and regulation in smooth muscle .Nature[引用日期2023-12-12]
- 4. Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor binding: autoradiographic localization in rat brain .PubMed[引用日期2023-12-12]
- 5. Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease .ScienceDirect[引用日期2023-12-12]
- 6. Michael J. Berridge.The Inositol Trisphosphate/Calcium Signaling Pathway in Health and Disease:American Physiological Society,2016