齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮症

【概述】

日本人羣的發病率約為O．6／10萬人口，其他種族及人羣罕見。目前DRPLA的疾病基因已被克隆，發現位於染色體12p13.31區域內的DRPLA基因中的一段不穩定三核苷酸序列(CAG)n的雜合性擴增是DRPLA患者發病的分子遺傳學基礎。正常等位基因為7～34次重複，DRPLA等位基因為49～88次重複。

Smith等(1958)首先發現一例小腦性共濟失調患者存在嚴重的齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮。 Naito等(1972)首次報道了兩個以肌陣攣性癲癇、痴呆、共濟失調和舞蹈手足徐動症為特徵的日本家系，呈常染色體顯性遺傳。Smith(1975)根據患者的病理改變特點將該病命名為“齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮”。除Smith的首報病例和高加索人、非洲人中發現的個別散發病例外，絕大部分DRPLA家系來自日本。隨着DRPLA疾病基因的克隆和(CAG)n擴增突變檢測研究的開展，目前已在歐洲和北美相繼發現DRPLA陽性家系，它不再像過去人們所認識的那樣為日本人羣所特有。但截至目前為止，中國人羣基因檢測研究仍未發現DRPLA陽性家系及散發病例報道。

本病呈常染色體顯性遺傳，外顯率高。與其他三核苷酸重複擴增突變疾病一樣，傳統的孟德爾遺傳方式不能完全解釋DRPLA中的遺傳現象，包括多變的發病年齡、明顯的遺傳早現現象、看似“散發”病例的出現、基因劑量效應和減數分裂影響等。遺傳早現是指子代較親代發病年齡提前，臨牀症狀加重。它在父系遺傳中尤為明顯，本病父系遺傳每代可提前26～29年發病，而母系遺傳每代提前14～15年發病，這與精子的擴增(CAG)n結構在減數分裂過程中極不穩定有關。部分患者以“散發”形式出現，但在對其家系成員進行DRPLA基因檢測時發現，部分家系成員由於含有較小的擴增型(CAG)n(n在49～57之間)而尚未出現DRPLA的任何症狀及體徵；患者由於獲得更大的擴增突變片段，較早出現了症狀。因此，對於臨牀遇見的“散發”病例，必須對患者及其家系成員均進行仔細的檢查(包括基因檢測)，以進一步瞭解“散發”病例的確切分子機制。

Koide等(1994)選用人腦cDNA文庫中篩選到的含三核苷酸重複序列的CTG-B37基因，發現 DRPLA患者CTG-B37基因的(CAG)n結構存在異常擴增突變。正常等位基因的CAG重複次數在6～35次之間，而DRPLA患者的CAG重複次數為54～79。Takano等(1996)採用原位雜交技術最終將其定位於染色體12p13.31。人類DRPLA基因跨越約20kb，由10個外顯子和9個內含子組成。3555bp構成的開放閲讀框架編碼一個由1185個氨基酸組成的分子量為190000的DRPLA蛋白——atrophin 1。CAG重複位於DRPLA基因5號外顯子中，在起始密碼子下游1462bp處，位於DRPLA蛋白的中央，在羣體中具有多態性，編碼產生一段多聚谷氨醯胺肽鏈。Northern印跡揭示DRPLA基因轉錄產物在心肌、肺、腎、胎盤、骨骼肌和腦等多種組織中均有活性。逆轉錄PCR分析發現DRPLA基因動態突變後其轉錄活性與正常DRPLA基因相似，從而表明(CAG)n結構的擴增對DRPLA基因轉錄效率影響不大。由此，mRNA和蛋白水平分析都説明DRPLA基因(CAG)n結構的擴增對動態突變的DRPLA基因轉錄以及轉錄後的翻譯影響不大。與其他三核苷酸動態突變疾病類似，研究發現含多聚谷氨醯胺肽鏈殘基的atrophin-1選擇性聚集在受損神經元的泛素化核內包涵體中。這種選擇性神經系統損害可能與含異常擴展多聚谷氨醯胺殘基的突變蛋白在胞漿中與某種特異性蛋白髮生蛋白-蛋白相互作用，並最終導致了選擇性神經元細胞核內包涵體形成和變性脱失有關。

DRPLA基因擴增突變與臨牀表型：DRPLA基因(CAG)n結構的雜合性擴增是DRPLA患者發病的分子遺傳學基礎。正常人DRPLA基因的(CAG)n結構存在多態性，n介於5～34之間，但存在一定的種族差異。DRPLA患者的(CAG)n發生了雜合性擴增，通常n介於49～88之間。正常人和患者之間(CAG)n存在明顯差異而無重疊，可作為 DRPLA基因診斷的依據。

眾多的相關性分析證實(CAG)n擴增次數與 DRPLA患者的發病年齡存在負相關，和病情嚴重程度卻存在正相關。另外，臨牀症狀的出現也與(CAG)n結構擴增突變有關。其中肌陣攣和癲癇與較大的擴增次數相關，多見於少年型DRPLA；而舞蹈手足徐動症則與較小的擴增次數有關，因而常見於成年型患者；共濟失調與痴呆作為DRPLA的主要症狀，一般不受發病年齡和(CAG)n拷貝數的影響。臨牀觀察發現男性DRPLA患者發病較早，且比女性患者病情重；進一步研究發現擴增後的(CAG)n結構在生殖細胞減數分裂過程中極不穩定，其中父親遺傳時傾向於發生較大的擴增，而母系遺傳時卻極少發生進一步的擴增。80％的父系遺傳(CAG)n遞增大於5，而幾乎所有的母系遺傳(CAG)n遞增小於5甚至表現為遞減。

DRPLA雖然在臨牀表現上變異很大，但病理改變常侷限在小腦傳出和蒼白球傳出系統。尸解證實主要病理改變有：①嚴重的齒狀核萎縮、小腦上腳變性與輕微的紅核膠質增生；②外側蒼白球與下丘腦核嚴重萎縮；③紋狀體不受累；④被蓋部最為突出的腦幹萎縮。

DRPLA患者在1～75歲間均可發病，但大部分患者難以説出出現症狀的準確時間。日本人羣的平均發病年齡約為33歲。三個發病高峯分別為10～20歲，30歲和40歲左右。20歲前發病者稱為少年型DRPLA，50歲以後發病者為晚發成年型。累計頻率曲線顯示50％的患者在25歲前發病，20％的患者45歲左右發病，僅1.4％的患者70歲以後發病。DRPLA為進行性進展的神經系統變性病，患者的平均生存年限約12年，平均死亡年齡為42歲，常見死因有全身性生理功能衰退和癲癇持續狀態。

主要臨牀症狀包括精神發育遲滯、癲癇、肌陣攣、舞蹈手足徐動症和痴呆。不同的患者可能出現不同症狀的組合。通常發病越早進展越快，而晚發病者只有很輕的共濟失調和痴呆表現。根據發病年齡和臨牀症狀，將DRPLA分為以下“三型一徵”：

1．少年型 本型患者的臨牀症狀、體徵與進行性肌陣攣性癲癇(PME)綜合徵完全一致。主要表現有精神發育遲滯、癇性發作、肌陣攣和共濟失調，也可出現光反射性癲癇，20歲前起病，大部分患者5歲前精神發育遲滯即較明顯。病情進展迅速，10年左右可發展成為植物狀態。

2．早發成年型 20～50歲間發病，主要症狀有共濟失調和舞蹈手足徐動症。大多30歲左右出現構音不良、共濟失調和手指震顫，癇性發作出現較晚。步態不穩、輪替運動不能、錐體束徵、肌陣攣和痴呆等進行性加重，並逐漸出現個性改變，患者有時可出現攻擊行為和欣快表現。該型患者的臨牀變異較大，有時與Huntington舞蹈病極為相似，常被誤診為Huntington病，特別是在高加索人羣中，又被稱為假Huntington型(pseudo-Huntington form)。

3．晚發成年型 50歲以後出現共濟失調步態和構音不良，痴呆通常較輕。臨牀特點包括共濟失調、構音障礙、肌陣攣和舞蹈手足徐動症，較少出現癇性發作。

4．HRS綜合徵(Haw River syndrome，HRS) 也是一種定位於12號染色體短臂的常染色體顯性遺傳病，因在美國北卡羅來納州的Haw江畔發現而得名。典型的臨牀表現有共濟失調、舞蹈樣動作、癲癇和痴呆等。多於15～30歲起病，臨牀類似早發成年型DRPLA，但僅50％的早發成年型DRPLA患者具有HRS所應有的強直陣攣性癲癇。神經病理學研究發現HRS與DRPLA都存在豆狀核和下丘腦核團的變性脱失，但不同的是HRS還有基底節鈣化、神經元軸突萎縮和腦白質脱髓鞘等改變。分子遺傳學研究證實DRPLA基因(CAG)n結構在HRS患者中也發生了雜合性擴增，介於(CAG)63-68之間。目前認為HRS可能是DRPLA的一個變種， DRPLA基因(CAG)n結構擴增的臨牀表現和病理改變並不侷限於日本人羣中的DRPLA患者，而是應包括HRS等其他一些綜合徵在內，但也不排除存在其他的基因或環境因素起作用的可能。

頭顱MRI均顯示小腦萎縮並第4腦室擴大、大腦皮質萎縮並側腦室擴大和小腦腦幹萎縮。少年型患者MRI可出現明顯的小腦萎縮並第4腦室擴大和腦幹萎縮。早發成年型患者MRI的特徵性改變為大腦白質的瀰漫性低密度影。少年型患者MRI顯示嚴重的大腦與小腦萎縮並第4腦室擴大。晚發成年型患者的MRI T2加權像上大腦白質、蒼白球、丘腦、中腦和腦橋可出現對稱性高信號。

體感誘發電位(SEPs)顯示中樞傳導時間延長、皮質電位波幅減弱。少年型DRPLA患者的腦幹聽覺誘發電位(BAEP)除潛伏期延長外，中樞部分的波形波幅減弱甚至消失。

少年型與晚發成年型DRPLA患者的腦電圖(EEG)存在明顯差異。超過90％的少年型患者有癇性發作，EEG可見雜亂的高波幅慢波和陣發性非典型棘慢波放電。發作間期睡眠腦電圖上可見瀰漫性多灶性棘波和棘慢綜合波，以中央顳區明顯。光刺激可誘發重複棘波發放和臨牀癇性發作的開始。隨着年齡的增長，這種異常EEG上的棘慢綜合波可逐漸消失，但光刺激誘導的癇性發作和 EEG改變不會隨年齡而改變。晚發成年型患者通常沒有癇性發作，EEG也無異常。但70％的早發成年型患者有時可出現癇性發作，EEG可發現不規則背景活動和棘波。

本病的診斷根據：

①主要變性部位在齒狀核紅核和蒼白球路易體系統；

②包括肌陣攣性癲癇綜合徵、小腦性共濟失調和舞蹈手足徐動症等多種臨牀綜合徵；

③符合常染色體顯性遺傳方式。CT與 MRI顯示不同程度的小腦腦幹萎縮。

本病患者的臨牀表現與其他多種神經系統變性病相似，其中少年型患者需與進行性肌陣攣性癲癇綜合徵(PME)鑑別，後者可為常染色體隱性遺傳或線粒體遺傳，沒有遺傳早現現象，BAEP I～V波波形清晰可辨；成年型患者需與Huntington病、SCA-1、SCA-3／MJD及良性成年型家族性肌陣攣性癲癇等疾病鑑別，基因診斷方法的建立為此類疾病的鑑別診斷提供了惟一準確有效的方法。

由於DRPLA疾病基因(CAG)n重複數在正常人和患者之間存在明顯差異而且沒有重疊，因此選用合適的引物進行聚合酶鏈式反應(PCR)擴增，可作出準確的基因診斷。通過PCR擴增技術獲得含有DRPLA基因(CAG)n結構在內的PCR擴增片段，如果其中有或至少有一條PCR產物片段大小超出了正常範圍，則可診斷為DRPLA患者或症狀前患者。根據文獻報道結果，正常人DRPLA兩條等位基因的CAG重複數均在7～34次之間，而患者至少有一條等位基因的CAG重複數在49次以上，至少在51～88次之間。

目前無特效療法。抗驚厥治療不能控制少年型患者的癇性發作，氟哌啶醇等不能有效控制舞蹈、手足徐動等不自主運動。抗氧自由基、抗興奮性氨基酸以及神經移植、神經營養因子等的療效尚不肯定。