趙強

1995-09--1998-07 天津市薊縣一中 高中畢業

1998-09--2002-07 清華大學生物系 學士

2002-09--2007-01 清華大學醫學院 博士

2007-04~2011-07,美國Scripps研究所, 研究助理

2011-07~2021-03, 中國科學院上海藥物研究所, 研究員 ^[3] 

2021-03~, 中國科學院上海藥物研究所, 副所長 ^[4] 

妻子：吳蓓麗 ^[1] 

從事基於G蛋白偶聯受體（GPCR）的高分辨率結構解析以及基於結構的新藥發現等研究，主要集中在以下幾個方向：

1.GPCR結構解析新技術開發與應用；

2.心血管疾病、自身免疫病、代謝性疾病中的關鍵GPCR的結構解析及其作用機制研究，以及基於結構的新藥開發；

3.GPCR與下游分子的複合物結構研究。 ^[2] 

1.高分辨率B型GPCR晶體結構解析及活化調控機制研究

GCGR參與調節體內血糖穩態，是治療2型糖尿病的重要靶點。趙強課題組與多個實驗室聯合攻關，首次測定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor, GCGR）與其天然配體類似物NNC1702結合的複合物三維結構，揭示了B型GPCR與多肽配體結合的精細模式及其活化調控機制，為靶向GCGR的抗糖尿病藥物研發提供了迄今為止精度最高的結構模板。相關研究論文於1月4日在國際頂級學術期刊Nature發表。

研究中發現，受體分子中連接胞外結構域和跨膜結構域的連接肽段在受體結合多肽配體時發生了顯著的構象變化，其二級結構由β摺疊轉變為α螺旋，並伴隨結構的遷移，使受體的兩個結構域之間的相對取向發生了巨大變化，從而促進受體與多肽配體的緊密結合，導致受體激活。此外，該連接肽通過與多肽配體中段區域的相互作用對受體跨膜結構域的構象進行精細調節，進而調控受體活化。該項研究極大地增進了對GCGR胞外結構域與跨膜結構域之間相互協調機制的理解，不僅有助於深入認識GPCR超家族蛋白結構與功能的關係，更為2型糖尿病治療多肽類藥物的開發提供了新的思路。（Nature 2018）

2.血栓素A2受體TP與配體分子複合物的結構研究

人體內的前列腺素包括前列腺激素PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和血栓素A2，通過與各自的前列腺素受體相互作用發揮功能。其中，血栓素A2受體TP在血小板聚集和血管平滑肌細胞收縮等生理過程中發揮關鍵作用，因此是治療動脈粥樣硬化和高血壓等心血管疾病藥物的重要靶點。

趙強課題組成功解析了人源TP 受體分別與兩種非前列腺素類拮抗劑配體雷馬曲班（ramatroban）和達曲班（daltroban）結合的複合物晶體結構。通過分析結構，並結合氨基酸突變和配體結合實驗和以往的化合物結構與活性相關性數據，從原子水平上闡明瞭TP與這兩種抑制劑的精細結合模式，揭示了這些藥物的作用機理，併為靶向該受體的藥物設計提供了高精度的結構模板。為了進一步探究TP及其它前列腺素受體對配體的選擇性識別機制，我們基於TP受體的晶體結構，利用計算機分子對接模擬預測了TP受體中參與結合前列腺素類配體SQ-29548和U46619的關鍵氨基酸。在此基礎上，綜合運用氨基酸突變、配體結合和細胞信號轉導等研究手段，進一步證實了這些關鍵氨基酸在配體識別和受體活化過程中發揮重要作用。這些發現揭示了TP對不同類型藥物分子的特異性識別機制，以及不同前列腺素受體對配體的選擇性機制，並促進了對於前列腺素受體細胞信號轉導機制的深入理解，對於設計高選擇性的新型藥物具有十分重要的指導意義。上述研究於12月4日在國際知名期刊Nature Chemical Biology發表。（Nature Chemical Biology 2018）

3.成功解析了嘌呤能受體P2Y1R的晶體結構

血小板凝集是人體在應對血管損傷時降低血液損失的一種重要的自身防禦性機制，然而血小板的異常激活通常會導致血栓的形成，最終造成中風和心肌梗塞等嚴重的心血管疾病。位於血小板表面的以ADP為內源性配體的兩種嘿嶺能受體P2Y12R和P2Y1R在血小板凝集中發揮關鍵作用，這兩種受體中的任意一個功能缺失或被抑制都將造成血小板無法凝集，從而抑制血栓的形成，因此P2Y12R和P2Y1R是重要的抗血栓藥物靶標。目前，己有四代靶向P2Y12R的藥物上市，但這些藥物存在副作用強、選擇性差等缺陷。靶向P2Y1R的藥物研發目前仍處於研究階段，尚無藥物成功上市，但某些藥物先導化合物己體現出優於P2Y12R藥物之處，例如縮短出血時間等，因此P2Y1R是一種非常有潛力的新型藥物靶標。針對P2Y12R和P2Y1R開展結構生物學研究將在很大程度上有助於新型抗血栓藥物的研發。

2014年，趙強課題組成功測定了P2Y12R分別與激動劑和拮抗劑結合的複合物晶體結構，揭示了P2Y12R與不同藥物分子的作用機制，為新型抗血栓藥物研發提供了新的依據，同時，課題組還針對P2Y1R開展了大規模的載體優化和配體篩選，成功地提高了該受體蛋白的穩定性和均一度，獲得了高質量的蛋白樣品，蛋白產量可到達1.5mg/L細胞培養物，蛋白純度為97%以上。我們隨後採用脂立方相膜蛋白結晶方法，成功獲得了P2Y1R分別與兩種配體一一核昔酸類拮抗劑MRS2500和非核昔酸類拮抗劑BPTU結合的複合物蛋白晶體，最終收集了兩套衍射分辨率分別為2.7埃和 2.2埃的衍射數據，併成功解析其晶體結構。在以往的藥理學研究中，MRS2500和BPTU均對血栓的形成表現出良好的抑制作用，是極具潛力的藥物先導化合物，但出乎意料的是，P2Y1R晶體結構顯示這兩種拮抗劑具有完全不同的兩個配體結合位點。其中，MRS2500的結合位點位於P2Y12受體的跨膜螺旋區內部，其配體結合口袋由胞外loop區和第6、7跨膜螺旋組成，而BPTU的結合位點位於受體分子的外表面，與脂分子雙層緊密接觸。在以往解析的所有GPCR結構中，配體結合位點全部位於跨膜螺旋區內部，這是首次發現完全位於GPCR常規配體結合口袋以外區域的高選擇性GPCR配體，極大地拓展了我們對於GPCR 配體結合模式多樣性的認識以及未來開展靶向GPCR藥物研發的方向。此外，比較P2Y1R和 P2Y12R的晶體結構，我們發現雖然這兩種嘿嶺能受體均以ADP為內源性配體，但兩種受體與各自核昔酸類配體的結合模式差異巨大，兩者的配體結合位點僅小部分重合，且配體的走向也完全不同。這一發現進一步體現了GPCR對細胞信號識別機制的特異性和多樣性。相關研究論文於2015年3月以Article形式發表於Nature (Nature，2015)。

4.嘌呤能受體P2Y12R與拮抗劑的三維結構研究

血栓性疾病包括中風、冠心病等各種疾病，是嚴重威脅人類生命健康、致死致殘的重要疾病之一。目前，我國血栓性疾病患者超過1千萬，發病率遠高於其他疾病，且有逐年遞增的趨勢。在血栓性疾病的發病過程中，嘌呤能受體P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子，其阻斷劑也是當代醫學研究的重點和熱點之一。當前，市場上靶向該受體的藥物年銷售額可達數十億美元。

趙強課題組對這一關鍵藥物靶標開展結構生物學研究。為了穩定受體，對其蛋白序列進行適當改造, 包括第三個胞內環區插入熱穩定性脱輔基細胞色素 b562 RIL (BRIL), 以及在位於第七個跨膜區的N[D]P7.50xxY 基序中引入提高蛋白產量的D2947.49N突變，最終成功解析了P2Y12R與拮抗劑AZD1283的三維結構。在結構中，AZD1283結合在P2Y12R受體上的第三個到第七個跨膜螺旋組成結合口袋中，與PAR1類似。這也可能是δ家族受體的共有特徵。N末端上C17與第七個跨膜螺旋上C270形成一對二硫鍵, 但是未觀察到另一對保守的二硫鍵(C97-C175)。通過計算機分子對接，結構中未形成二硫鍵的C97可是P2Y12R受體藥物活性代謝產物的共價結合位點，從而揭示了該類藥物對於P2Y12R高選擇性的機理。根據分子對接的模型中, R-138727(普拉格雷的活性代謝產物)等的結合位置與AZD1283結合位置並無直接重疊，因此該類配體可能是受體的異構調節劑。P2Y12R受體潛在的多配體結合口袋模型對我們理解嘌呤能受體的配體結合機制有極大啓示, 也加深了對整個GPCR家族生物學功能的瞭解。(Nature，2014)。

5. 嘌呤能受體P2Y12R與激動劑的三維結構研究

在成功解析P2Y12R與拮抗劑三維結構的基礎上，課題組進一步解析了P2Y12R與激動劑2MeSADP以及部分激動劑2MeSATP的三維結構。通過與之前拮抗劑的三維結構比較，發現這一受體上結合的激動劑與拮抗劑的走向完全不同，而且兩類分子也僅僅共用一小部分結合位點，不像之前在其他受體結構中那樣基本重合。更令人驚訝的是，激動劑的結合誘使受體的胞外區域結構發生巨大的變化，跨膜螺旋以及胞外環區在磷酸負電的吸引下形成更緊湊的三維結構，這一點是此前沒有任何人能夠預測到的。這一發現極大地拓展了人們對GPCR激活的認識，有助於深入理解GPCR蛋白超家族的三維結構和細胞信號傳導機理的多樣性(Nature，2014)。 ^[2] 

2014年12月 第一屆樹蘭醫學青年獎

2015年08月 2015年度中科院優秀導師獎

2015年10月 大挑戰2015·青年科學家稱號

2015年11月 第八屆談家楨生命科學創新獎

2016年05月 第五屆中科院上海分院第五屆傑出青年科技創新人才

2016年11月 2016年度中國科學院優秀青年科學家獎

2016年06月 第十四屆中國青年科技獎

2014年05月 2013年度上海市科技系統五四獎章集體

2015年04月 2015年度上海市青年五四獎章集體

2018年12月 2018年度藥明康德生命化學研究獎學者獎 ^[2] 

1.自然科學基金委面上項目, 31170683, 神經激肽-1 受體（NK1R）的表達純化與小分子配體篩選, 2012/01-2015/12, 40萬元

2.科技部“973計劃”, 2012CB910403, 重要GPCR 三維結構解析, 2012/01-2016/08, 588萬元

3.自然科學基金委面上項目, 31370729, 人嘌呤能受體P2Y的三維結構與配體結合活性研究, 2014/01-2017/12, 80萬元

4.中科院重點部署項目, /, 速激素受體NK1R-小分子配體複合物結構解析, 2014/10-2015/12, 160萬元

5.自主部署項目, CASIMM0120154030, 神經激肽-1受體的結構藥理學研究, 2015/09-2017/08, 30萬元

6.自主部署項目, CASIMM0120164006, 艾滋病毒共受體與病毒相互作用機制的結構研究, 2016/01-2018/07, 30萬元

7.青年拔尖人才生物與新醫藥技術領域, 2016/01-2018/12, 190萬元

8.國家傑出青年科學基金, 81525024, 受體藥理學, 2016/01-2020/12, 400萬元

9.中科院前沿科學重點研究項目, QYZDB-SSW-SMC024-1, B類GPCR全長蛋白與多肽配體結合的複合物結構研究, 2016/08-2020/12, 80萬元

10.中科院前沿科學重點研究項目, QYZDB-SSW-SMC054, 心血管疾病中Ｇ蛋白偶聯受體結構藥理學研究, 2017/05-2022/04, 250萬元

11.上海市科委, 18XD1404800, 神經肽Y受體的結構藥理學研究,2018.05.01-2021.04.30, 40萬元

12.科技部國家重點研發計劃, 2018YFA0507000, GPCR結構解析、配體發現以及信號轉導機制研究, 2018.05-2023.04, 2674萬元

13.自然科學基金面上項目, 3187040232, 生長抑素II型受體SSTR2的結構研究, 2019.01-2022.12, 80萬元

14.上海市科委, 18431907100, 原創候選新藥發現關鍵技術研究及新藥研發, 2018.12.-2021.11., 400萬元 ^[2] 

1.Kaihua Zhang#, Jin Zhang#, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu & Qiang Zhao*. Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug. Nature. 509: 115-118, 2014

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