羥醛縮合

羥醛縮合反應是指含有活性α-氫原子的化合物如醛、酮、羧酸和酯等，在催化劑的作用下與羰基化合物發生親核加成，得到α-羥基醛酮或酸，或進一步脱水得到α, β-不飽和醛酮或酸酯的反應。詳細講：在稀鹼或稀酸的作用下，兩分子的醛或酮可以互相作用，其中一個醛（或酮）分子中的α-氫加到另一個醛（或酮）分子的羰基氧原子上，其餘部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羥基醛或一分子β-羥基酮，通過醇醛縮合，可以在分子中形成新的碳碳鍵，並增長碳鏈。

具有α-氫的酮在稀鹼作用下，雖然也能起這類縮合反應，但由於電子效應、空間效應的影響，反應難以進行，如用普通方法操作，基本上得不到產物，一般需要在比較特殊的條件下進行反應。例如：丙酮在鹼的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡體系中，產率很低。如果能使產物在生成後，立即脱離鹼催化劑，也就是使產物脱離平衡體系，最後就可使更多的丙酮轉化為二丙酮醇，產率可達70%～80%。二丙酮醇在碘的催化作用下，受熱失水後可生成α,β-不飽和酮。

交叉羥醛縮合：在不同的醛、酮分子間進行的縮合反應稱為交叉羥醛縮合。如果所用的醛、酮都具有α-氫原子，則反應後可生成四種產物，實際得到的總是複雜的混合物，沒有實用價值。一些不帶α-氫原子的醛、酮不發生羥醛縮合反應，可它們能夠同帶有α-氫原子的醛、酮發生交叉羥醛縮合，其中主要是苯甲醛和甲醛的反應。並且產物種類減少，可以主要得到一種縮合產物，產率也較高。反應完成之後的產物中，必然是原來帶有α-氫原子的醛基被保留，在反應時始終保持不含α-氫原子的甲醛過量，便能得單一產物。

克萊森-斯密特縮合：芳香醛與含有α-氫原子的醛、酮在鹼催化下所發生的羥醛縮合反應，脱水得到產率很高的α,β-不飽和醛酮，這一類型的反應，叫做克萊森-斯密特縮合反應。在鹼催化下，苯甲醛也可以和含有α-氫原子的脂肪酮或芳香酮發生縮合。另外，還有些含活潑亞甲基的化合物，例如丙二酸、丙二酸二甲酯、α-硝基乙酸乙酯等，都能與醛、酮發生類似於羥醛縮合的反應，主要原因均是強吸電子基團對於α-H的活化，使之易成為氫離子而脱離，乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有機合成上的應用也與之有關。

羥醛縮合反應歷程，以乙醛為例説明如下：

第一步，鹼與乙醛中的α-氫結合，形成一個烯醇負離子或負碳離子。

第二步是這個負離子作為親核試劑，立即進攻另一個乙醛分子中的羰基碳原子，發生加成反應後生成一箇中間負離子（烷氧負離子）。

第三步，烷氧負離子與水作用得到羥醛和OH。

稀酸也能使醛生成羥醛，但反應歷程不同。酸催化時，首先因質子的作用增強了碳氧雙鍵的極化，使它變成烯醇式，隨後發生加成反應得到羥醛，生成物分子中的α-氫原子同時被羰基和β-碳上羥基所活化，因此只需稍微受熱或酸的作用即發生分子內脱水而生成，α，β-不飽和醛。凡是α-碳上有氫原子的β-羥基醛、酮都容易失去一分子水。這是因為α-氫比較活潑，並且失水後的生成物具有共軛雙鍵，因此比較穩定。除乙醛外，由其他醛所得到的羥醛縮合產物，都是在α-碳原子上帶有支鏈的羥醛或烯醛。

羥醛縮合從機理上講，是碳負離子對羰基碳的親核加成。醛或酮分子中的羰基結構使α-碳原子上的氫原子具有較大的活性，在酸性催化劑作用下，羰基氧原子質子化，增強了羰基的誘導作用促進α-氫解離生成烯醇。

酸催化的反應機理：

在鹼性催化劑作用下α-碳原子失去氫原子形成碳負離子共振雜化物，達到平衡後生成烯醇鹽。

鹼催化的反應機理：

烯醇鹽緊接着與另一分子醛或酮的羰基進行親核加成，形成新的碳碳單鍵，得到β-羥基醛或酮。由於α-氫原子比較活潑，含有α-氫原子的β-羥基醛或酮容易失去一分子水形成具有更加穩定共軛雙鍵結構的α,β-不飽和醛或酮。

酸催化的脱水機理：

鹼催化的脱水機理 ^[1]  ：

對於兩種不同醛或酮間的交叉縮合，由於非催化過程副反應多，導致選擇性不高。需通過催化過程使得目的產物的選擇性達到工業應用的要求。對於反應所使用的催化劑，根據其所具有的酸鹼活性中心，可分為酸性催化劑、鹼性催化劑、酸鹼催化劑。

常用的酸性催化劑有(VO)₂P₂O₇、鈮酸和MFI沸石等。在酸性催化劑的陽離子活性中心（Brnsted中心或Lewis中心），醛羰基活化形成烯醇正碳離子從而發生縮合反應。酸催化的烯醇-酮平衡可表示為已有的研究發現，催化劑表面酸性活性中心的種類、數目和分佈都會影響其催化性能，適宜的酸強度能有效促進氣相羥醛縮合反應過程中碳正離子的形成，提高反應活性。

使用(VO)₂P₂O₇和α-VOHPO₄的磷酸釩氧化物作催化劑，對丙酮的自縮合、丙酮與甲醛的交叉縮合進行了研究，表明對於該反應磷酸釩催化劑的酸性活性中心具有較好的催化能力，羰基結構基團在其表面迅速完成了質子化和親核加成的反應過程。

使用鈮酸（Nb₂O₅·nH₂O）作為催化劑，進行丙酮氣相羥醛縮合反應，發現反應產物種類與催化劑酸性中心的酸強度和酸度密切相關。研究表明，鈮酸催化劑表面的Brnsted酸性中心酸強度較強，在催化縮醛和縮酮的反應中，具有很好的催化活性、選擇性和穩定性。

將具有不同酸性的MFI沸石用於低碳醛的氣相羥醛縮合反應，通過改變催化劑中Si與Fe³⁺的比例，調節Brnsted酸性中心的酸強度和酸度，結果發現表面酸強度的增強，可以促進低碳醛氣相羥醛縮合反應的進行，提高反應轉化率。

羥醛縮合反應中經常採用的鹼性催化劑，其包括鹼性化合物（鹼金屬或鹼土金屬的氧化物、氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽和羧酸鹽）、有機胺類化合物以及陰離子交換樹脂等。實際工業應用中，羥醛縮合反應所選用的鹼性催化劑，可以是弱鹼（如碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉），也可以是強鹼（如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫化鈉、醇鈉等）。前者一般用於活性較大的醛之間的縮合，產物多為β-羥基化合物，後者則用於活性較小、空間位阻大的醛或酮之間的縮合，且反應多在非質子極性溶劑中進行。

鹼金屬化合物催化劑常用於羥醛縮合製備羥基醛的反應中，得到的產物經過加氫純化可以得到二元醇乃至多元醇，例如乙醛自縮合得到的3-羥基丁醛的反應，選擇苛性鈉水溶液作為催化劑，粗產品催化加氫可得到1,3-丁二醇。同樣的，甲醛和丁醛交叉縮合生成2,2-二羥甲基丁醛，選擇碳酸鈉和氫氧化鈉混合溶液作為催化劑可以減少副反應，提高反應選擇性。

分別採用KF/礬土和La₂O₃固體催化劑，對苯甲醛和苯乙酮的羥醛縮合反應中催化劑失活機理進行了研究。試驗表明，反應過程中產生的苯甲酸會大大降低反應過程中質子氫的轉移速率，而胺的加入對其速率影響較小，因此認為催化劑的鹼性活性中心能夠有效催化反應，而催化劑的失活也與鹼性活性中心的損耗相關。有機胺類化合物是羥醛縮合反應中廣泛應用的另一類鹼性催化劑。例如甲醛和異丁醛縮合生成羥基新戊醛的反應，多使用三乙胺作為縮合催化劑，縮合產物經氫化得到新戊二醇。甲醛和正丁醛在三乙胺催化作用下縮合然後氫化，則生成高純度的羥甲基丙烷。

陰離子交換樹脂是新興的鹼性催化劑。傳統的鹼金屬氫氧化物溶液（如NaOH、KOH）作為催化劑，存在催化劑難於回收、容易腐蝕設備、生成液需要中和分離、反應工藝複雜、生產週期長等缺點，而陰離子交換樹脂在保持催化活性的基礎上克服了上述缺點，得到越來越多研究人員的關注。

工業上2,2-二羥甲基丙酸的生產主要以甲醛、丙醛為原料，在無機鹼或有機鹼催化作用下，經羥醛縮合反應生成2,2-二羥甲基丙醛，再用過氧化氫氧化得到。最新研究表明，在固定牀反應器中，選用硅烷化鹼性陰離子交換樹脂催化劑，反應效果的好壞取決於球狀催化劑比表面的大小、活性基團的多少、吸附脱附速度的快慢等。催化劑以固體形式存在，避免了用鹼液作催化劑的一系列問題，同時也保證了反應轉化率和選擇性。

工業上合成2-甲基-2-戊烯醛也普遍使用NaOH水溶液作催化劑，產率在80%左右，但是NaOH水溶液會腐蝕實驗設備且產物不易分離。以陰離子交換樹脂作催化劑，丙醛雙分子縮合製備2-甲基-2-戊烯醛的新工藝，目標產物2-甲基-2-戊烯醛的產率可以達到93.54%。

通過試驗篩選出三丁胺胺化強鹼性陰離子交換樹脂作為相轉移催化劑，催化合成苄叉丙酮，在優化反應條件下，苄叉丙酮的收率可達98%，且催化劑可重複使用。選擇強鹼性苯乙烯系季銨型離子交換樹脂作為催化劑，用丙酮與甲醛縮合製得乙酰乙醇，再在草酸存在下脱水得到甲基乙烯酮。篩選出適合於催化蒸餾法制二丙酮醇的新型陰離子催化劑，即大孔型強鹼性苯乙烯陰離子樹脂，催化活性和選擇性都很高。 ^[1] 

羥醛縮合反應在有機合成上有重要的用途，它可以用來增長碳鏈，並能產生支鏈。分子間的羥醛縮合經常被用來合成一些β-羥基化合物，如1,3-丙二醇、1,3-丁二醇和新戊二醇等，其可作為進一步生產香料、藥物等多聚物或聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚對苯二甲酸丁二酯（PBT）和聚對苯二甲酸丙二醇酯（PTT）等高聚物的單體；縮合脱水產物α, β-不飽和醛氧化得到相應的可廣泛用作精細化工生產原料的羧酸，如2,2-二羥甲基丙酸可用作水性氨脂擴鏈劑以及製備聚酯、光敏樹脂和液晶，2-甲基-2-戊烯酸是具有水果香味的食用香料，可廣泛用於食品加工業和其他日化香精產業。此外，α, β-不飽和醛完全氫化時得到飽和伯醛，可用作溶劑或製造洗滌劑、增塑劑。