羅賓森增環反應

在鹼的催化作用下，環酮與甲基乙烯酮或其等價化合物作用，生成雙環α，β－不飽和酮的反應。該反應於1935年由英國R.羅賓森首先發現。

該反應最大的特點就是在一環上形成了一個新的六元環，形成二環結構。除此特點之外，該反應還可以在兩個環相稠合的碳原子上引入角甲基，角甲基是指兩個環共用碳上的甲基，這個甲基很難用其它方法引入，很多藥物如睾丸酮激素（圖1）等有角甲基結構，可通過此法引入。羅賓森增環反應常用的鹼性試劑有氨基鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀等。由於甲基乙烯酮容易發生聚合反應，實際應用時常以其前身曼尼希鹼季銨鹽代替。後者在鹼性條件下容易分解而轉變為甲基乙烯酮：新生的甲基乙烯酮無需分離出來，立即可參加反應。 ^[1] 

Robinson增環反應的機理：從現代有機合成的觀點來看，Robinson增環反應實際上是一種串聯反應，分為三步進行。

它是由一個Michael加成反應和分子內Aldol縮合反應串聯而成。在反應開始時，由一個環己酮及其衍生物在鹼的作用下生成烯醇鹽，烯醇鹽親核進攻一個α,β-不飽和酮，發生Michael加成，得到的Michael加成產物不經分離通過異構化隨即進行分子內Aldol縮合，脱去一分子水，最終得到Robinson增環產物。 ^{[1]  [2]} 

自從1935年SirRobertRobinson發現Robinson增環反應以後，該反應受到科研人員的密切關注，研究發現原始的Robinson增環反應過程意義深遠，但是它在應用過程中受到一些限制：（1）α,β-不飽和酮（最常用的是甲基乙烯基酮）作為Michael加成反應的親電試劑在反應過程中容易發生自聚；（2）烷基化反應通常會發生在高活性的α-碳上；（3）反應過程中會發生雙烷基化。針對這些選擇性差，出現副反應的問題，研究人員嘗試克服這些限制。

事實上，最初所有的嘗試都集中在合成Michael加成產物上，主要是尋找其功能化取代物，或者通過採取一些方式在温和的條件下增加收率，減少副產。這些不同的方法，歸納起來可分為兩類：（a）Michael加成反應受體與親核試劑的反應；（b）親核試劑與滷代烷反應，但無論是哪種類型，都包含着羰基或者潛在的羰基官能團。為了防止烷基化或雙烷基化通常的做法就是在環己酮及其衍生物的鄰位引入保護基，當選用合適的保護基時，這類基團不僅可以起到防止烷基化的作用，而且還可以作為活化基團。而後期的發展中，Robinson增環反應逐漸應用到不對稱合成中，並且取得了非常可觀的成果。 ^[1] 

羅賓森反應實際上是特殊形式下的邁克爾加成反應和羥醛縮合反應的綜合應用。羅賓森增環反應是常用的增環方法，在萜類和甾族化合物的合成中經常應用。

Robinson成環反應在萜類化合物的人工合成中有很重要的意義，最有代表性的應用就是合成維蘭德-米歇爾酮（Wieland–Miescherketone）。這類反應是在脯氨酸的催化作用下、可以大量製備具有光學活性的維蘭德-米歇爾酮。維蘭德-米歇爾酮是甾體，類萜類天然產物合成的及其重要的起始物，具有廣泛的應用。

GuanacastepeneA是一種天然產物，是三環骨架構成的二萜類分子，該分子有一個醛，酮和兩個不飽和雙鍵構成的超共軛體系，以及兩個手性季碳，且五元環上有三個連續的手性中心。該類化合物最初是由康奈爾大學的Clardy教授於2000年從澳大利亞CostaRican的真菌（CR115）中分離得到。GuanacastepeneA表現出具有抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古黴素腸球菌(VRE)的活性。但該分子干擾血紅蛋白的功能影響該類化合物直接作為藥物。

在Heedong提出的GuanacastepeneA的合成路線中，他以三甲基（3-異丙基-2-甲基-環戊烯-1-氧基）硅烷為起始原料，在酸催化下與丁烯酮發生Miclael加成反應得到產物1，然後進行經典的Aldol反應得到增環產物2，正是此過程運用了Robinson增環反應。然後通過環丙烷化，氧化開環，脱鹵化氫反應，使用Wilkinson催化劑進行催化加氫等反應歷程，最終獲得目標產物。

Robinson增環反應由於其獨特的特點，經過幾十年的發展與改進，已經成為一種廣泛應用的構築六元環的經典反應。近些年來手性藥物和不對稱合成的發展受到人們的廣泛關注，將會使Robinson增環反應的應用與發展擁有更廣泛的空間。 ^{[1]  [3]}