浙江省微生物生化與代謝工程重點實驗室

浙江省微生物生化與代謝工程重點實驗室（浙江大學生物化學研究所），建有生化與分子生物學博士點，現有教授8人（含兼職）、副教授8人、講師6人，其中省151人才重點層次1人、一層次1人,教育部優秀人才1名；李永泉教授任實驗室主任,中國科學院院士鄧子新教授任學術委員會主任。近5年承擔863、科技部專項、國家自然基金等20餘項，省部級項目10多項，百萬以上重大橫向 6項；發表SCI論文120餘篇，授權發明專利30餘項，獲國家技術發明獎二等獎1項、省部科技進步獎一等獎2項、二等獎4項。與華東醫藥集團等十多家生物製藥企業建立了廣泛的產學研合作關係，建有2個校企研發中心、1個產業化基地；主持開發的產品中一類新藥烏靈膠囊年銷售額超2億、L-酒石酸超億元、多個產品超千萬元，形成了抗生素次生代謝調控、有機酸生物合成、藥用真菌代謝調控等代謝工程創新技術體系。

重點實驗室經過近五年的積累和建設,已有近1000餘萬的設備投入，有關分子生物學、基因工程、蛋白質工程、微生物發酵、細胞實驗等設備比較齊全；實驗室設備（包括部分平台儀器）配備了實時定量PCR儀、多功能酶標儀、快速高效蛋白純化工作站（AKTA）、化學發光（ECL）專用成像系統、超聲破碎儀（ChIP實驗專用）、激光共聚焦掃描顯微鏡、掃描電子顯微鏡、DNA測序儀、Affymetrix芯片系統、凝膠圖像系統、高效液相色譜儀、同位素熒光儀芯片掃描儀、超速冷凍離心機、高效蛋白層析儀、細胞流式儀、熒光倒置顯微鏡、液相色譜-質譜聯用儀、超速離心機等大型儀器設備。

本研究方向全面開展鏈黴菌抗生素次生代謝調控研究，建立抗生素生產菌基因定向改造技術體系，從源頭上解決抗生素髮酵水平問題。主要內容為（1）抗生素生物合成基因簇克隆和生物合成機制研究；（2）深入研究放線菌次生代謝調控機制，包括途徑專一調控因子、多效調控因子（A因子、σ因子、PI因子、嚴謹響應因子）、全局調控因子（雙組份信號傳導體系），通過對染色體基因組目標基因敲除和整合重組，構建高產突變株；（3）通過放線菌蛋白轉運與分泌途徑和針對前體物的初級代謝調控機制研究，對基因改造後的突變株進行發酵工藝優化研究，採用多尺度組合調控抗生素生物合成水平以提高抗生素髮酵產量。

本方向主要研究內容為(1)酶活性水平調控：合成酶定向進化；(2)催化效率調控：提高固定化微生物細胞通透性；(3) 合成代謝反應調控：利用反應與分離耦合技術，解除底物與產物抑制效應，對合成代謝過程進行調控；(4)針對L(+)-酒石酸、D(-)-酒石酸、L-蘋果酸、L-半胱氨酸、異維生素C、D-阿拉伯醇、赤蘚糖醇、沒食子酸丙酯等產品，建立催化反應與分離耦合的工業化生產技術。

選擇我國特有的典型珍稀藥用真菌資源進行系統開發，利用發酵建立藥用真菌資源規模化生產技術,利用生物化學與分子生物學技術深刻認識藥用真菌的物質基礎和作用機制，同時通過對藥用真菌的代謝產物的生物合成機理研究，從藥用真菌中挖掘藥用功能基因，從源頭上開發和保護藥用真菌這一國家重要戰略資源。具體內容包括（1）代謝產物分離、結構鑑定和活性評估；（2）基於活性代謝產物的發酵過程調控；（3）活性代謝產物作用機制和生物合成機理；（4）藥用真菌產品開發。 從而形成活性次生代謝產物分析和作用機制基礎上的藥用真菌代謝過程發酵調控等創新技術體系，為藥用真菌產業開發提供技術平台。

同時在孤兒受體新配體發現鑑定、GPCR受體結構和功能的研究基礎上， 建立以GPCR為分子靶標的的高通量藥物篩選模型，從藥用真菌等次級代謝產物中篩選相應的激動劑或拮抗劑，為開發創新藥提供基礎。

在深入研究基因調控的分子機制基礎上，着重構建以大腸桿菌、酵母、昆蟲、哺乳動物細胞為載體的重組基因高效表達及大規模培養技術，進行重組基因藥物和靶向藥物的開發；從動植物中提取高附加制的藥用蛋白，建立高效集成分離純化技術；開展RNA藥物的設計與開發應用，以及胰島素、胸腺肽、老年痴呆症和腫瘤靶標蛋白等重要活性多肽的轉肽合成技術研究。

[1] 李永泉、張建國、謝志鵬、喻曉蔚、呂龍賢、管文軍等，酶法合成有機酸技術及其產業化開發應用，教育部科技進步獎一等獎，2009年。

[2] 張建國、李永泉、謝志鵬、呂龍賢、管文軍、喻曉蔚等，生物反應與分離耦合技術在輕工醫藥中的應用，浙江省科學技術獎一等獎，2008年。

[3] 張耀洲、吳祥甫、金勇豐，家蠶生物反應器生產生物製品的方法，國家技術發明二等獎，2005。

[4] 李永泉、楊豪傑、管文軍、倪利強、呂龍賢、李擎文、周宏、馬國平、許海軍，羊毛織物複合酶製劑及其在羊毛織物綠色後整理中的應用：浙江省科學技術獎二等獎，2007年。

[5] 李永泉、沙興寶、姚慶才、龔興國等，紡織生物活性柔軟劑及其在羊毛織物後整理工業中的應用：浙江省科技進步獎二等獎，2002年。

[6] 李永泉、鄒寧、趙小立、賀曉蓉等，飼用複合酶製劑，科技進步獎三等獎，1995年。

[7] 張耀洲、吳祥甫、張志芳、金勇豐，昆蟲桿狀病毒分子生物學研究，浙江省自然科技二等獎，2006年。

[8] 張耀洲、金勇豐、楊瑞麗、貢成良、朱成綱，家蠶生物反應器高效表達條件優化與產業化應用研究，浙江省科技進步二等獎，2003年。

[1] 李永泉、吳丹、姚恕，從提取過茶多酚的下腳料中提取茶多糖的方法，發明專利，專利號，ZL03114898.0

[2] 李永泉，莊曉峯、孫自玲、徐 凌、李明智，一種高效生物除草劑生產菌及其選育方法，發明專利，專利號ZL03115936.2

[3] 李永泉等，一種高效生物除草菌劑製備方法及其用途，發明專利，專利號ZL03115934.6,

[4] 李永泉、鄭靜，一種蟲草真菌及其分離方法，發明專利，專利號ZL200410025774.6，

[5] 李永泉、喻曉蔚，一種微生物法在有機相中製備沒食子酸丙酯的方法， 發明專利，專利號ZL200410068174.8

[6] 李永泉，鄭靜等,一種液體深層發酵生產大團囊蟲草菌體的方法,發明專利，專利號ZL200510050196.6

[7] 李永泉等, 環二肽類化合物的生物製備方法及其用途，發明專利，專利號ZL200410015840.1

[8] 李永泉、陳衞等, 木蹄層孔菌及液體深層發酵製備木蹄層孔菌菌體的方法，發明專利，專利號ZL 200610050120.8

[9]管文軍、葛浣溪、李 紅、陳裕泉，基於碳納米管的針式生物傳感器及其製作方法，中國發明專利，專利號：200610053956.3

[10]李永泉、管文軍、呂龍賢、沈珉豪，一種液體深層發酵生產角蛋白酶的方法，國家發明專利，ZL200810060639.3

[11]金勇豐，表達CTB和胰島素融和蛋白的家蠶桿狀病毒及其在製備抗I型糖尿病口服藥物中的應用，得發明專利,專利號ZL 200310121132.1

[12]金勇豐，表達CTB和胰島素融和蛋白的家蠶桿狀病毒及其在製備抗I型糖尿病口服藥物中的應用，得發明專利,專利號ZL 200310121132.1

[13]金勇豐，一種融合基因其表達的蛋白及其製備方法,發明專利，專利號ZL 200410056850.X

[14]金勇豐，霍亂毒素B亞基的製法,發明專利， ZL01144502.5,5

[15] Naiming Zhou,Novel peptide antagonist of CXCR4 derived from the N-terminus of the viral chemokine vMIP-II，美國專利：USA20030220482；

[16] Naiming Zhou, Chemokine-derived synthetic peptides，美國專利：USA6,613,742；

[17]龔興國，藻類多糖的提取分離方法，中國發明專利，專利號：ZL02145386.1

[18]龔興國，海藻中提取鐵超氧化物歧化酶的方法，中國發明專利，專利號：ZL02150920.4，

[19]龔興國，製備強熒光藻藍蛋白的方法，中國發明專利，專利號：ZL 02150919.0

[20]龔興國，從海藻中提取巖藻甾醇的方法，中國發明專利，專利號：ZL200410017519.7

[21]龔興國，從中藥材中提取菝葜皂甙元的方法，中國發明專利，專利號：ZL200510049813.0

[22]龔興國，以串連表達方式製備天然人胸腺素α1的方法，中國發明專利，專利號:ZL200510050069.6

[23]龔興國，盧敏， pET-SOD工程菌的構建及其表達純化方法，中國發明專利，專利號: 200510081502.6

[24]龔興國，盧敏，靶向抗腫瘤SOD的構建與表達的方法，中國發明專利，專利號：ZL200510062387.4

[25]龔興國，盧敏，一種包裹大分子藥物的納米型脂質體的製備方法，中國發明專利，專利號：ZL00610053301.6

[26] 酈劍勇、龔興國、曾冬雲，從紅細胞中提取超氧化物岐化酶的方法，中國發明專利，專利號：200710070813. 8，

[27] 朱成鋼，黃酒幹物質及其製備方法，中國發明專利，專利號：200610051752.6

[28] 金勇豐，張耀洲，龔朝輝，一種融合基因，其表達的蛋白及其製備方法,中國發明專利，專利號：200410056850.X

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