容積效應

功能亞單位是一個理論性的概念，Withers等L2J定義為(射線照射後)存活的單個克隆(clonogen)所能夠再生的最大細胞單位。其放射敏感性與每個亞單位的細胞數量呈負相關L3J。器官功能亞單位的組織排布方式有串聯和並聯兩種L4J。擁有串聯功能亞單位的器官(如脊髓等)，其功能可因單個亞單位受損而喪失，而擁有並聯亞單位的器官(如肺、肝等)則可能在一定數量的功能單位受損後方出現損傷。此外，功能的空間分佈在器官內既可以是均勻的，也可以是不均勻的L4J。容積效應明顯與否受以上諸項影響很大。在對肺癌進行根治性放射治療的過程中，不同容積的肺、心臟、食管、肝臟和脊髓會包納在放射野內。它們功能亞單位的組織方式和功能分佈特點及放射耐受劑量和容積效應參數(n)，詳見表1。n是計算正常組織併發症概率(N，I℃P)的Lyman模型中描述全器官和部分器官放射耐受劑量關係的參數L6J，n值越大，部分器官照射後出現的放射損傷越不容易影響整個器官的功能。表1中的數值是Burman等[ ]1991年複習文獻後提出的，所以現在Lyman模型也常稱為LKB模型。

肺的功能亞單位是肺小葉，它包括終末細支氣管及其各級分支和肺泡。在放射性肺損傷的發生過程中，Ⅱ型肺泡上皮細胞和血管內皮細胞是靶細胞L7J。肺部接收單次照射14 GyJ=~幾分鐘至數小時，即可在電鏡下發現Ⅱ型肺泡上皮細胞的損傷；11型肺泡上皮細胞內產生肺表面活性物質的板層體迅速減少，表面活性物質被釋放L8J。在放射後的5 d內，即有血管內皮細胞呈多形性改變或見空泡形成，血管內皮細胞死亡形成基底膜剝脱區域，進一步造成血管腔內的碎屑和血栓堵塞，這就是肺血管灌注與通透性改變的病理生理學基礎。照射後3～6個月中肺泡壁硬化，血管內皮細胞損傷進一步加重並伴數量減少，部分毛細血管消失，纖維化出現[引。照射6個月後，最主要的特點是肺泡隔內彈力纖維形成和膠原蛋白沉着並進行性增厚，殘存肺泡縮小，血管壁增厚，最終肺泡萎陷，被結締組織替代，即所謂的肺纖維化L8J。放射性肺損傷在臨牀使用中是一個含意甚多的概念，它既可以指影像學改變，也可以是症狀學表現或指肺功能的改變。臨牀急性放射性肺損傷一般於放射治療後1～3個月發生，而慢性肺損傷則多出現在3～6個月後。這兩個過程既可以是因果關係，也可以互相獨立L7J。放射性肺炎和放射性肺纖維化分指損傷的急性期和慢性期。但它們也可以狹義地專指胸部影像的改變，或有臨牀症狀的放射性肺損傷。肺組織的容積效應是明顯的(n=0．87)，近期的研究也證實這個數據是準確的L9J。在現代放射治療中，可以應用一個與容積效應相關的參數“vx”來協助優化治療方案。所謂vx是指所受照射劑量大於某個劑量(x)的(肺)百分容積，例如 是受量>30Gy的肺百分容積。Armstrong等¨oJ發現如v 高於30%，有38%(3/8)的患者出現3級以上的急性肺損傷，而低於3o%的僅有4%出現上述肺損傷。Graham等L1 亦回顧性報道V∞<22%的病例未出現2級以上的放射性肺損傷。Hemando等Ll -貝Ⅱ發現V30>18%的患者中有症狀肺損傷出現率高達24%(36/151)。以上這些結果提示肺容積效應可以應用於臨牀治療方案的優化，為預測肺癌患者有症狀的急性肺損傷提供參數。

放射性心臟損傷，或稱放射引發的心臟疾病(radiationinducedheart disease，RIHD)，一般可分為以下5類【”j：(1)心包疾病：a．急性心包炎，伴或不伴填塞；b．心包積液，伴或不伴填塞．c．心包狹窄。(2)心肌疾病：a．全心炎(單純高劑量放射治療引發)；b．心肌病(化放綜合治療引發)。(3)胸膜．肺一心臟疾患。(4)冠狀動脈疾病。(5)其他：瓣膜缺陷、傳導異常。其中類屬放射性心包疾病的心包炎伴積液是最常見的，間皮細胞可能是引發這種損傷的靶細胞Ll 。在觀察放射性心包炎的病理生理學改變時，可發現心包壁出現程度不同的纖維組織，並由後者取代了外層的脂肪組織。纖維化雖可引起心包縮窄，但心包髒、壁層之間的纖維粘連卻罕見。除少數病例以外，放射性心包炎所伴的積液一般發展較慢，不至於導致心包填塞【15J。Cannel和KaplanE J1976年的報道至今仍是放射性心包炎容積效應的經典證據：在霍奇金病的鬥蓬野照射後，放射性心包炎的發生率是20%；加左心室擋鉛後，發生率降至7%；照射3o Gv後予隆突下擋鉛保護的患者中，僅僅2．5%發生放射性心包炎。1993年另一篇來自斯坦福大學的大樣本回顧性分析發現使心臟受量保持在3o～35 Gy的隆突下擋鉛技術將除急性心肌梗死以外的放射性心臟損傷由相對危險度5．3減少至1．4 j。LKB模型中放射性心包炎容積效應的設定值為0．35l6J，但有可能被低估了。1998年，在一個利用成熟的三維計劃系統和較為準確地確定了心包容積的回顧性研究中，Martel等u0J的估算值是0．636。遺憾的是，文獻中沒有與放射性肺損傷類似的試圖定義放射性心包炎閾劑量．容積的報道。這可能是因為放射性心包炎不似其他放射性心臟疾病，如冠狀動脈疾病以及心肌疾病那樣危險。不過這也提醒人們，在優化治療方案時不僅要注意整個心臟的劑量．容積參數，還要在可能的範圍內減少主動脈根部和近端冠狀動脈的照射，這樣方能有效地進行心臟防護。

食管是起自環狀軟骨下緣(第六頸椎水平)終於賁門(第十一胸椎水平)的肌性管道。急性放射性食管損傷的靶細胞是黏膜基底細胞，臨牀症狀由黏膜萎縮及潰瘍而引發。在動物實驗中，急性損傷形成至緩解的鏡下改變依發生的時間順序為(黏膜)基底細胞有絲分裂消失、空泡形成和角化鱗狀上皮細胞層變薄一基底細胞增生、上皮細胞更新伴部分區域剝脱一基底細胞增生完成、鱗狀上皮細胞層的厚度恢復。食管的慢性放射性損傷則與肌細胞的病變相關，病理變化包括凝固性壞死，肌層中炎性細胞、成纖維細胞的浸潤等【19]。食管是屬於擁有串聯功能亞單位的器官。單個亞單位的損傷會引發包括自身和其遠端所有的亞單位功能喪失，所以容積效應接近於無(0．06)。不過與此容積效應相對應的是“食管狹窄或穿孔”，而對臨牀意義同樣重要的急性食管損傷的容積效應c： 之甚少。Burman和kutcher的數據已經發表12年了，食管損傷的前瞻性研究依舊闕如。這些年中較為重要的回顧性研究結果包括：①肺癌放射治療時，照射野內食管的長度與急性損傷的發生率或程度不存在明顯的聯繫【扯∞ ；② 由於食管屬於部分含氣的空腔臟器，劑量．黏膜表面積參數和劑量．容積參數可能同樣重要，而且各有一項研究發現劑量．表面積參數和劑量．容積參數可以預測肺癌患者食管的急、慢性損傷L2I1 。這些物理參數包括V45、vso(受量超過45、50 Gy的食管容積)、I同 5(100%食管黏膜受量超過45 Gy的長度)和受量超過80 Gy的黏膜百分比；③ 接受同期化療和放射治療的肺癌患者較易發生急、慢性食管損傷，此時食管最大受量58 Gv可能是決定損傷產生與否的閾劑量[23,243。在肺癌的綜合治療中，放射性食管損傷一直是影響治療強度增強的限制因素。由於食管位於體中線附近，又緊鄰心臟、脊髓等重要器官，在放射治療計劃的設計中不太可能將其完全避開，所以要想不發生嚴重的食管損傷就將依賴於以下兩個方面的措施：設定適宜的放射劑量．容積參數和(或)使用amifosfine(阿米福汀)等放射保護劑。對於後者，已經有RTOG 9801在進行了。而對於前者，卻很少有前瞻性研究。這種現狀並不有利於肺癌治療的全面發展，應該通過大家的努力盡快改變。

肝臟是人體最大的腺體，其基本的功能單位是肝小葉。放射性肝臟損傷的基本病理學改變是靜脈閉塞性病變[25 J，但是大靜脈不受累及。常見的放射治療後改變有中央靜脈纖維化或消失；門管區和中央靜脈之間間距不等，纖維條索形成；以小葉間(門)靜脈和膽小管為中心的門管區同心圓狀纖維化等[25 J。臨牀上，患者可出現乏力、體重快速增加和腹圍增大，加速出現大量腹水，肝臟或可增大，但很少伴有黃疸，實驗室檢查可有肝酶水平升高(特別是鹼性磷酸酶)[25， 。一般認為，正常肝臟的全肝安全放射劑量在3o～35 Gy之間，而部分肝的耐受量則約為50～55 Gy[25,2,7]。放射肝臟損傷(肝衰竭)的容積效應係數是0．32。在密執根大學的系列研究中，若以所有級別的急性放射性肝損傷來研究容積效應，則n值明顯提高，為0．69，甚至是0．94[ 。更明顯的容積效應意味着在全肝耐受量不變的同時，較小容積的肝組織可能會接受高於既往推薦最大耐量上限的放射治療，並且不增加嚴重的放射性肝損傷。從Dawson等 J報道的劑量．容積參數中不難看出現代三維適形放射治療可以安全的提發現如v 高於30%，有38%(3/8)的患者出現3級以上的急性肺損傷，而低於3o%的僅有4%出現上述肺損傷。Graham等L1 亦回顧性報道V∞<22%的病例未出現2級以上的放射性肺損傷。Hemando等Ll -貝Ⅱ發現V30>18%的患者中有症狀肺損傷出現率高達24%(36/151)。以上這些結果提示肺容積效應可以應用於臨牀治療方案的優化，為預測肺癌患者有症狀的急性肺損傷提供參數。