口服結腸定位給藥系統

隨着藥物製劑技術向高效、低毒方向發展，靶向或定位釋放技術是主要手段之一。口服結腸定位給藥系統(oral colon-

藥物在胃腸的轉運過程中胃的排空時間在不同情況下有很大差異，但通過小腸的時間相對穩定，平均約為4 h。另外胃腸的pH除在胃中pH較低外，在小腸和結腸的pH差異較小，由於結腸細菌的作用以及在病理情況下可能出現結腸pH比小腸還低的情況，所以單純利用時滯效應或pH差異設計的OCDDS難以達到設計的目的，可能出現藥物不能到達結腸或藥物根本不能釋放的情況。為此，綜合時滯效應和pH差異而設計的OCDDS為比較合理的構思。Ishibashi 等製成的一種特殊膠囊即利用這一構思，膠囊外層依次包以酸溶解聚合物eudragit E,親水性聚合物HPMC，最外層以eudragit L包衣，此膠囊在胃液中10 h不崩解，在pH 6.8的人工腸液中2.5 h後開始崩解，1.5 h崩解完全，即恰好到達結腸，152Sm γ-閃爍也顯示藥物到達結腸。Tozaki 等製備了外層包以鄰苯二甲酸-羥丙甲纖維素(HPMCCP)的甲殼胺膠囊，膠囊內裝胰島素或水溶性模型物5，(6)-羧甲基熒光素(CF)，大小3.6 mm×1.6 mm。CF體外釋放表明，在pH1.2的人工胃液中2 h基本不釋放，在pH6.8的人工小腸液中4 h釋放約20%，在pH7.0 的人工結腸液中4 h基本100%釋放。胰島素膠囊在Wistar 大鼠體內結果表明，灌胃7 h後可觀察到胰島素的峯濃度，生物利用度為5.73%，在口服6～24 h內可觀察到低血糖現象，由於胰島素在胃和小腸不能被吸收，這就表明胰島素膠囊能夠到達結腸並釋放出胰島素。Lorenzo-lamosa 等將殼聚糖和雙氯芬酸鈉(SD)通過噴霧乾燥法制成微球，再通過溶劑揮發法在微球外表包以eudragit L100或eudrigit S100的衣層，形成大小為1.8～2.9 mm的小丸，在酸性環境中無藥物釋放，當達到eudrigit溶解的pH時，殼聚糖開始溶脹，藥物SD開始釋放。釋放速度可通過殼聚糖分子大小及成鹽類型加以調節，達到口服結腸定位的目的。對綜合時滯效應和胃腸pH差異設計的OCDDS只要求載體在胃的酸性環境中穩定，不釋放藥物，在小腸的pH環境載體能夠緩慢水化，保證其水化的時間內載體能夠通過小腸，攜帶藥物進入結腸釋放。Aiedeh等合成的琥珀酸-殼聚糖及鄰苯二甲酸-殼聚糖，均可抵抗胃酸的作用，在小腸的pH環境緩慢水化，形成水凝膠，如調節殼聚糖的胺基取代度及可調節其水化程度，即可達到口服結腸定位釋放吸收的目的。

綜合時滯效應及胃腸pH設計的OCDDS具有工藝相對簡單，給藥受胃腸道環境影響相對較小等優點。

4自調式和脈衝式OCDDS

由於結腸有許多獨特的細菌產生獨特的酶系，以及結腸的疾病形成許多獨特的細胞株，可成為OCDDS的獨特手段。

4.1利用結腸獨特的酶系設計自調式OCDDS結腸細菌能產生許多獨特的酶系，許多高分子材料在結腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由於相應酶的缺乏不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放。如果膠、瓜耳膠、偶氮類聚合物和α，β，γ-環糊精均可成為結腸給藥體系的載體材料。Wakerly等用果膠和乙基纖維素的混合物對對乙酰氨基酚片進行包衣，體外實驗表明，在無結腸酶的情況下8 h藥物釋放20%，當在結腸酶的作用下8 h藥物可釋放50%。 Fernandez-Hervas等以果膠(殼聚糖)分別對難溶性藥物吲哚美辛和水溶性藥物對乙酰氨基酚片進行包衣，在pH 1.1的人工胃液中2 h均不釋放藥物，在pH 7.4的人工腸液中2 h均釋放約30%，在pH 7.4的人工結腸液中藥物釋放明顯加快。 Rubinstein等以水不溶性果膠鈣和吲哚美辛一起壓片，體外實驗表明，在有結腸液或盲腸液中藥物釋放比對照組明顯加快。果膠為一種酸性多糖，在結腸β-葡萄苷酶的作用下降解，而顯示出結腸定位釋放的功能。

偶氮類聚合物是一種含有氮氮雙鍵類材料，在偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解。Saffran 等用偶氮類聚合物作為胰島素及其它肽類藥物的載體，材料能將藥物有效運轉到結腸。Van den Mooter等合成偶氮類聚合物對模型物酮洛芬進行包衣，在人工結腸液中19h可釋放98.7%的藥物，而對照液僅釋放26.2%，顯示出偶氮類聚合物的結腸定位性。但是偶氮類小分子化合物是一種強的致癌物質，偶氮類聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮類聚合物在結腸內降解較慢，一般6 h以上，所以藥物能否全部釋放值得研究。Ghandehari 等針對偶氮類聚合物降解較慢的情況，合成了通過偶氮鍵交聯的N-異丙基丙烯酰胺、丙烯酸、N-甲基丙烯酰-胺酰-甘氨酸-對硝基苯酯的共聚物和N，N-二甲基丙烯酰胺，通過控制偶氮鍵的交聯度可控制聚合物水凝膠的形成及其降解速度。總之偶氮聚合物作為藥物載體還有許多問題值得研究。

結腸的糖苷酶可降解多糖及環糊精，所以利用多糖和環糊精可設計OCDDS的前體藥物及其藥物載體系統。多糖和環糊精具有無毒、生物相容性好等優點。葡萄糖-類皮質激素和葡聚糖形成的複合物可阻止小腸的酯酶對其的降解，而在糖苷酶豐富的結腸可快速被降解釋放出皮質類激素。環糊精在結腸液中可被細菌發酵，在胃和小腸只有輕微的水化，而不被吸收，可作為理想的前體藥物載體。Uekama 等製備的聯苯乙酰(BPAA)-環糊精複合物和聯苯乙酰氨環糊精複合物，二者在人工胃液、小腸液中12～24 h幾乎不釋放藥物，而在人工盲腸液或結腸液中12～24 h釋放50%～100%的模型藥物，藥動學數據顯示前體藥物具有較高的生物利用度。

利用結腸酶系所設計的OCDDS具有自調式的優點，但是所用載體材料在結腸降解速度一般較慢，可能導致藥物生物利用度較低的問題。 4.2利用結腸的特有細胞株設計自調式的OCDDS結腸的特異細胞株如結腸的腫瘤細胞產生的特異單克隆抗體能和結腸腫瘤細胞結合。Wirth 等用順烏頭基偶聯麥芽凝集素和阿黴素製成前體藥物，通過流式細胞術測定對caco-2及MOLT-4細胞的結合及抗增殖情況，結果表明前體藥物和結腸癌caco-2細胞的結合率為正常結腸細胞或淋巴MOLT-4細胞的4.5倍，對caco-2細胞的抑制率為39%，而對MOLT-4細胞的抑制率僅5%，前體藥物對caco-2細胞的抑制率為遊離藥物的1.6倍，顯示出前體藥物對結腸癌細胞有較好親和性。Smith等發現結腸癌細胞抗原Ep-Cam的抗體(anti-Ep-Cam)與在268位經人工修飾後的人羧肽酶A1(ChCPA1-T268G)的偶聯物(anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G)能水解甲氨蝶呤的前體藥物：甲氨蝶呤-α-3-環丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤-α-3-環酪氨酸。如將前體藥物與anti-Ep-Cam-ChCPA1-T268G和結腸癌HT-29細胞一起孵化，結果顯示甲氨蝶呤前體藥物有非常好的殺滅HT-29細胞的活性，而對其他正常細胞無明顯的細胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和結腸癌細胞結合再水解前體藥物，遊離藥物再殺滅癌細胞。利用結腸的特異細胞株設計的自調式OCDDS有較高的特異性，在降低抗癌藥物毒性和結腸癌的治療方面有廣闊的前景。

4.3脈衝式的OCDDS利用電磁、超聲波設計的脈衝式釋藥體系已有許多報道，但這種方法設計的OCDDS還未見報道，可能是由於臨牀應用的複雜性，限制了它的發展。隨着臨牀治療手段的進步及用藥個體化的發展，這類製劑應有很好的前景。將藥物、示蹤物、對電磁或超聲波敏感的材料及相應的高分子材料製成微球等類型，使其在胃腸道穩定。口服後通過體外監控，待其到達部位後，再在體外用電磁或超聲波的誘導，使其釋放藥物，即作到所謂的點控釋放，這種方法特別適應於結腸癌的治療，由於結腸對藥物的吸收能力較差，這樣就可能從根本上控制化療藥物對正常胃腸及全身的毒副作用。

從各類OCDDS的定位性能、工藝的難易程度、生物相容性及生物利用度來看，綜合時滯效應和胃腸道pH差異設計的OCDDS，自調式和脈衝式OCDDS3種方法必將成為OCDDS的主流。單純利用時滯效應和胃腸pH差異設計的OCDDS其定位性還值得探討。利用結腸酶設計自調式OCDDS時，如何使載體材料在結腸能快速降解及尋找無毒的結腸酶降解的高分子材料可能成為這種方法的核心，相信通過人們的努力將有一大批理想的材料面市。利用結腸特異細胞株設計的OCDDS具有特異性強、生

物相容性好等許多優點，對結腸的腫瘤治療將有重要的意義。脈衝式OCDDS可達到點控式釋藥的特點，雖無文獻報道，相信不久將會成為OCDDS的研究熱點。

總之由於OCDDS在治療結腸局部疾病、時辰發作性疾病及多肽蛋白類藥物的口服給藥均具有誘人的市場前景和臨牀意義，OCDDS已經引起人們的廣泛注意與研究，相信將會有OCDDS產品陸續上市。