伊曲康唑

三唑類衍生物全身用抗真菌藥。 ^[3-5] 

(1)膠囊劑適用於治療肺部及肺外芽生菌病；組織胞漿茵病，包括慢性空洞型肺部和非腦膜組織胞漿菌病；以及不能耐受兩性黴素B或兩性黴素B治療無效的肺部或肺外麴黴病。本品還適用於皮膚真菌所致的足趾或(和)手指甲癬。

(2)口服液適用於中性粒細胞缺乏伴發熱患者經廣譜抗生素治療無效高度懷疑真菌感染的經驗治療，應先用注射液滴注後繼以口服液治療；口咽部和食管念珠菌病的治療。

(3)靜脈注射液 適用於中性粒細胞缺乏伴發熱患者經廣譜抗生素治療無效高度懷疑真菌感染的經驗治療；肺部及肺外芽生菌病；組織胞漿菌病，包括慢性空洞性肺部和非腦膜組織胞漿菌病；以及不能耐受兩性黴素B或兩性黴素B治療無效的肺部或肺外麴黴病。 ^[7] 

對本品中任一成分過敏者禁用。有其他吡咯類過敏史者慎用。 ^[7] 

本品為白色或類白色粉末，無臭。

本品在二氯甲烷中易溶，在四氫呋喃中略溶，在水、甲醇或乙醇中幾乎不溶。

本品的熔點（通則0612）為165~169°C。

伊曲康唑分散片：0.1g。

伊曲康唑膠囊：0.1g。

伊曲康唑顆粒：0.1g。

鹽酸伊曲康唑膠囊：0.11g。

伊曲康唑口服液：150ml，1.5g。

伊曲康唑注射液：25ml，0.25g。 ^{[4-5]  [7]} 

(1)膠囊劑，治療芽生菌病、組織胞漿菌病和麴黴病，成人常用劑量為每日200400rag，劑量超過200rag時宜分2次給藥。治療足趾甲癬，予以200mg，一日1次，連用12周；手指甲癬，每次200rag，每日2次，連服7天為一療程，停藥21天后再予以第2個療程。

(2)口服液，治療口咽部念珠菌病，予以口服液每13 200mg(20m1)，連用1～2周。治療食管念珠菌病，予以口服液每日]00rag(10m1)，連用2周。中性粒細胞缺乏伴發熱患者的經驗治療，先用靜脈製劑200mg，一日2次×2日；繼以200rag，一日1次×14日；而後改為口服液200rag，一日2次，至中性粒細胞計數恢復。

(3)靜脈注射液，成人常用劑量為第1、2日，每日2次，每次200rag；從第3日起，每日1次，每次200mg。每次靜脈滴注時間至少1小時。靜脈滴注療程為14日，以後繼以口服液每次200rag，每日2次。治療芽生菌病、組織胞漿菌病和麴黴病，伊曲康唑靜脈滴注繼以口服液序貫療法的總療程為3個月或用藥至真菌感染的臨牀症狀、體徵消失及實驗室檢查恢復正常。 ^[7] 

本品偶可致嚴重肝毒性，表現為肝功能衰竭和死亡，其中某些病例用本品前並無肝病，也無嚴重的原發疾病。因此在使用本品時應監測肝功能。

本品膠囊治療系統性真菌感染臨牀試驗資料中，因不良事件中止治療者佔10．5％。不良事件發生率>1％者有噁心(11 oA)、嘔吐(5％)、腹瀉(3％)、皮疹(9％)、瘙癢(3％)、頭痛(4％)、頭暈(2％、水腫(4％)、疲勞(3％)、發熱(3％)、高血壓(3％)、肝功能異常(3％)、低鉀血癥(2％)等。用於治療甲癬時常見不良事件>1％者有頭痛、上呼吸道感染、腹瀉和胃納減退等胃腸道功能紊亂、皮疹等。因不良事件中止治療者主要為肝酶升高、胃腸道功能紊亂、皮疹等。上市後不良事件監測資料顯示常見者為胃納減退、噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道功能紊亂，其他較少見者尚有四肢水腫、充血性心力衰竭、肺水腫、皮疹、滲出性多形性紅斑、過敏性休克等過敏反應、周圍神經病變、肝酶升高、肝衰竭、低鉀血癥、中性粒細胞缺乏症等。

本品口服液治療口咽部或食管念珠菌病臨牀試驗中發生的不良事件主要有噁心(11％)、腹瀉(11％)、嘔吐(7％)、發熱(7％)、腹痛(6％)、皮疹(4％)、頭痛(4％)，其他尚有便秘、疲勞、出汗增多、頭暈、抑鬱、皮膚瘙癢等，發生率為1％～2％。

本品注射液臨牀試驗及藥動學研究中，發生與藥物有關的不良事件有噁心(8％)、腹瀉(6％)、嘔吐(4％)、低鉀血癥(5％)、膽紅素血癥(4％)、出汗增多(3％)、皮疹(3％)、腹痛、肝功能異常、腎功能異常、頭痛、頭暈、靜脈反應等發生率為1％～2％。 ^[7] 

(1)與本品合用後可能引起Q_T間期延長或導致嚴重心律紊亂(如尖端扭轉型室性心動過速、室性心動過速、心臟停搏)以及猝死等嚴重心血管事件的藥物有：特非那定、阿司咪唑、匹莫齊特、奎尼丁、西沙比利、左醋美沙多等。

(2)與胺碘酮、溴苄胺、吡二丙胺、伊布利特、滷泛羣或索他洛爾合用，Q-T間期延長的作用相加，Q_T問期延長、尖端扭轉型室性心動過速、心臟停搏等心臟毒性反應的發生風險增加。

(3)本品干擾CYP3A4的代謝，可使下列藥物的血藥濃度增加：芬太尼、氟替卡松、伊沙匹隆、沙美特羅、華法林、茚地那韋、裏託那韋、依曲韋林、長春花生物鹼類、咪達唑侖、三唑侖、地西泮、二氫吡啶類鈣通道阻滯藥、克拉黴素、紅黴素、依維莫司、西羅莫司、他克莫司、甲潑尼松、地高辛、文拉法辛、瑞格列奈、伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、達沙替尼、舒尼替尼、尼羅替尼等。

(4)苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、異煙肼、利福平、利福布汀、利福噴丁、依發韋侖、奈韋拉平、葡萄柚汁等肝藥酶誘導藥，可降低本品血藥濃度。抗酸藥、質子泵抑制藥、H：受體拮抗藥等可減少吸收，降低本品血藥濃度。

(5)可以增加本品血藥濃度的藥物有：大環內酷類抗生素、HIV蛋白酶抑制藥等。

(6)與阿託伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制藥合用，產生肌病或橫紋肌溶解的風險增大。

(7)與環孢素同用，CYP3A4調節的環孢素的代謝被抑制，環孢素的血藥濃度增高，發生腎功能障礙、膽汁淤積、感覺異常等毒性反應的風險增加。

(8)伊曲康唑等吡咯類抗真菌藥先於多烯類抗生素(如兩性黴素B)應用時，可抑制後者的活性，但其臨牀意義尚不清楚。 ^[7] 

(1)對於有充血性心力衰竭危險因素的患者，包括缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、腎功能衰竭和其他水腫性疾病患者，應權衡利弊謹慎使用伊曲康唑，並在使用中嚴密觀察充血性心力衰竭的症狀和體徵，一旦出現充血性心力衰竭，立即停止本品的治療。

(2)使用本品時偶有患者出現嚴重的肝毒性，包括肝衰竭和死亡，某些患者治療前並無肝病史，也無嚴重原發疾病，因此療程中應監測肝功能。用藥過程中如持續有肝病的症狀和體徵出現，需立即停藥並進行肝功能檢查。原有肝酶升高者、活動性肝病者，或接受過其他肝毒性藥物者不宜應用本品，除非使用本品後患者的利大於弊。如應用本品，需嚴密監測肝功能變化，一旦患者出現肝功能不全的症狀和體徵，應立即停藥，並予相應處理。

(3)吡咯類抗真菌藥物之間交叉過敏反應尚無資料，但本品用於對其他吡咯類抗真菌藥有過敏史者時需謹慎。

(4)如本品治療過程中出現周圍神經病變，且與伊曲康唑膠囊有關時，需停藥。

(5)有報道在本品治療過程中患者出現一過性或持續性的失聰，尤其是老年患者。一旦出現應停用。

(6)本品的膠囊及口服液不可互換使用，因為其吸收程度不同，膠囊的口服吸收較口服水溶液差，僅後者治療食管念珠菌病有效。

(7)胃酸降低時可影響本品的吸收，因此接受抗酸藥者，應在服用本品後至少2小時方可服用抗酸藥物。

(8)應用本品膠囊時，宜與食物同服，以增加吸收，但應用本品口服溶液時則宜空腹服用。

(9)本品主要自肝臟代謝，肝硬化患者消除半衰期延長，需調整劑量。

(10)哺乳期婦女應用本品時應停止授乳。

(11)不推薦本品在兒童患者中應用。

(12)在年齡>65歲患者中應用本品注射劑的臨牀資料少，因此老年人應慎用本品。

(13)肺囊性纖維化患者如服用本品口服液治療效果不佳，應改換其他治療。

(14)本品的靜脈注射液中含賦形劑羥丙基一B一環糊精，靜脈注射後，80％～90％的羥丙基一p環糊精自腎清除。因此肌酐清除率<30mg／min的患者不可使用本品注射液。

(15)妊娠婦女口服和注射給藥屬美國FDA妊娠風險C級。 ^[7] 

化學式：C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄

分子量：705.633

CAS號：84625-61-6

密度：1.4g/cm³

熔點：166°C

沸點：850°C

閃點：467.9°C

折射率：1.678

外觀：灰白色結晶性粉末

溶解性：幾乎不溶於水和稀酸溶液 ^[1] 

摩爾折射率：189.33

摩爾體積（cm³/mol）：502.0

等張比容（90.2K）：1372.7

表面張力（dyne/cm）：55.9

極化率（10^-24cm³）：75.05 ^[1] 

1、取本品與伊曲康哩對照品各適量，分別加甲醇-四氫呋喃（4:1）溶解並稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液，作為供試品溶液與對照品溶液。照有關物質項下的方法測定，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致 。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（通則0402）。

3、取本品約30mg，置坩堝中，加無水碳酸鈉0.3g，加熱10分鐘，放冷，取殘渣，加稀硝酸5mL，搖勻，濾過，取續濾液1mL，加水1mL，搖勻，溶液顯氯化物鑑別1的反應（通則0301）。

取本品，精密稱定，加二氯甲烷溶解並定量稀釋製成每1mL中含0.1g的溶液，依法測定（通則0621），旋光度為-0.10°至+0.10°。

取本品1.0g，加二氯甲烷10mL使溶解，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃，如顯色，與橙黃色或棕紅色4號標準比色液（通則0901第一法）比較 ，不得更深。

照高效液相色譜法（通則0512）測。

溶劑：甲醇-四氫呋喃（4:1）。

供試品溶液：取本品適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含2mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取伊曲康唑對照品約20mg，加甲酸1mL使溶解，置60°C水浴中加熱3小時，加溶劑稀釋至10mL，搖勻，在室温下放置24小時。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中約含1µg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.02mol/L硫酸氫四丁基銨溶液為流動相A，乙腈為流動相B，按下表程序進行梯度洗脱，流速為每分鐘1.5mL，檢測波長為225nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，伊曲康唑峯的保留時間約為23分鐘，伊曲康唑峯與相對保留時間約為0.97與1.05處雜質峯間的分離度均應符合要求（相對保留時間約為0.97與1.05的雜質按面積歸一化法計算，色譜峯含量分別約為0.1%與0.4%）。靈敏度溶液色譜圖中，主成分峯峯高的信噪比應大於10。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積（0.5%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2.5倍（1.25%），小於靈敏度溶液主峯面積的峯忽略不計。

甲醇、乙醇、二氯甲烷、正丁醇與乙酸乙酯

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

內標溶液：取正丙醇適量，用N,N-二甲基甲酰胺稀釋製成每1mL中約含20µg的溶液。

供試品溶液：取本品約0.1g，精密稱定，精密加內標溶液5mL，充分振搖使溶解。

對照品溶液：取甲醇、乙醇、二氯甲烷、正丁醇和乙酸乙酯各適量，精密稱定，用內標溶液定量稀釋製成每1mL中含甲醇60µg、乙醇100µg、二氯甲烷12µg、正丁醇100µg和乙酸乙酯100µg的溶液。

色譜條件：以6%氰基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液（或極性相近），起始温度為50℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃速率升温至150℃，維持10分鐘，進樣體2µL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各色譜峯之間的分離度均應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峯面積計算，甲醇、乙醇、二氯甲烷、正丁醇和乙酸乙酯的殘留量均應符合規定。

甲苯與N,N-二甲基甲酰胺

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

內標溶液：取乙酸丁酯80mg，置1000mL量瓶中，加二氯甲烷稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，精密加內標溶液5mL，充分振搖使溶解。

對照品溶液：精密稱取甲苯89mg、N,N-二甲基甲酰胺88mg，置同一100mL量瓶中，用內標溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用內標溶液稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液（或極性相近），柱温為90℃，進樣體積2µL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各色譜峯之間的分離度均應符合要求，

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峯面積計算，甲苯與N,N-二甲基甲酰胺的殘留量均應符合規定。

2-甲氧基乙醇

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法） 測定。

供試品溶液：取本品約1g，精密稱定，精密加二氯甲烷5mL，充分振搖使溶解。

對照品溶液：取2-甲氧基乙醇適量，精密稱定，用二氯甲烷定量稀釋製成每1mL中含10µg的溶液。

色譜條件：以硝基對苯二酸改性的聚乙二醇（或極性相近）為固定液，柱温為60℃，進樣體積2µL。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，2-甲氧基乙醇的殘留量應符合規定。

三氯甲烷

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

供試品溶液：取本品約0.1g，精密稱定，精密加N,N-二甲基甲酰胺5mL，充分振搖使溶解。

對照品溶液：取三氯甲烷適量，精密稱定，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀釋製成每1mL中含1.2µg的溶液。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液（或極性相近），起始温度為50℃，維待5分鐘，以每分鐘10℃的速率升温至150°C，維持10分鐘，檢測器為電子捕獲檢測器（ECD），進樣體積1µL。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，三氯甲烷的殘留量應符合規定。

取本品，在105°C乾燥至恆重，減失重量不得過0.5％（通則0831）。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

取本品約0.3g，精密稱定，加丁酮-冰醋酸（7:1）70mL使溶解，照電位滴定法（通則0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，將第二個突躍點作為滴定終點。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於35.28mg的C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄。

密封，在陰涼、乾燥處保存。

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉塵。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

系多烯類抗生素，通過選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇相結合，損傷膜的通透性致細胞內重要物質外漏而起抑制和殺滅真菌作用。為廣譜抗真菌藥。因細菌的細胞膜不含固醇類物質，本品對細菌無效。適用於全身深部真菌感染的治療。 ^[6] 

本品系通過干擾細胞色素P450的活性，從而抑制真菌細胞膜主要成分麥角固醇的合成，從而損傷真菌細胞膜和改變其通透性，致細胞內重要物質外漏而使真菌死亡。

本品體外對皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、煙麴黴、黃麴黴、白念珠菌和新型隱球菌均具抗菌活性。對申克孢子絲菌、毛髮癬菌屬、克柔念珠菌和其他非白念珠茵的抗菌活性差異較大。本品對實驗動物中皮炎芽生菌、杜氏組織胞漿菌、煙麴黴、粗球孢子菌、新型隱球菌、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌和毛髮癬菌的感染具有抑制作用。本品代謝物羥基伊曲康唑具一定抗真菌活性，但其對組織胞漿菌和皮炎芽生菌的作用缺乏資料。 ^[7] 

2011年6月8日，法國衞生安全和健康產品委員會（AFSSAPS）發佈信息，通知醫療專業人員及消費者，由於使用裏素勞（酮康唑片劑）200mg進行抗真菌治療的患者具有發生潛在的不可逆的和致命性的嚴重肝損傷的風險。 ^[10] 

2016年9月，加拿大衞生部接到歐洲藥品管理局（EMA）通知，使用羥嗪可能會導致心臟電活動發生異常改變（例如QT間期延長），這些改變可導致心律異常，例如尖端扭轉型室性心動過速（TdP）。異常心律是指心搏過快、過慢或不規則。一些罕見病例中，異常心律可導致患者死亡。 ^[9] 

2019年5月，加拿大衞生部發布信息，警告芬太尼與中樞神經抑制劑聯合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡風險。CYP3A4抑制劑可能包括：茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、克拉黴素、伊曲康唑、酮康唑、奈法佐酮、沙奎那韋、特利黴素、阿瑞匹坦、地爾硫卓、紅黴素、氟康唑、葡萄柚汁、維拉帕米或西咪替丁。 ^[8]