Nozaki-Hiyama-Kishi反應

早在上世紀70年代後期,Nozaki,Hiyama組和Heathcock組就率先將鉻試劑運用於有機合成中。他們發現,在無水二氯化鉻的參與下,有機鹵化物能簡便有效地與醛基化合物進行Barbier型加成反應,即Nozaki-Hiyama反應。該反應對醛基具有很好的化學選擇性,並且能夠忍受反應底物上存在的多種官能團,如酯基,氰基等。此後,鉻試劑參與的碳碳鍵生成反應在有機化學領域中得到廣泛地運用,並衍生出許多反應類型,如Takai-Hodgson反應,the Chromium-Re-formatsky反應等等。

1986年,Kishi和Nozaki又同時發現鎳鹽能有效地催化此類反應,特別是適合滷代烯等化合物進行的反應。這種在CrCl₂/NiCl₂體系中進行的加成反應稱之為NHK反應,也有人稱之為Takai-Kishi反應。它是在Nozaki-Hiyama反應的基礎上發展起來的,為與之區分,人們將其親核試劑底物的類型主要集中在烯基型化合物,炔基型化合物和芳基型化合物三類。但也有研究者將烯丙基鹵化物,炔丙基鹵化物等底物劃歸在內。該反應條件温和,能在弱鹼性環境中進行;具有高度的醛基選擇性;許多底物如烯滷,炔滷,芳基鹵化物,烯基三氟甲磺酸酯,烯丙基磷酸酯等都適合用來製備有機鉻試劑中間體。尤其重要的是該反應所具有的良好的立體化學特性。二取代的烯基鹵化物,烯基三氟甲磺酸酯等在反應中能完全保持烯基的幾何構型,並具有一定的非立體選擇性。這些特性使NHK反應在天然產物和複雜大分子的合成中頻頻出彩。 ^[1] 

Takai和Kishi推測了NHK反應的可能機理:Ni(Ⅱ)被Cr(Ⅱ)還原成Ni(0)後,與烯鹵化物或相應的底物發生氧化加成形成有機Ni(Ⅱ)複合物;該Ni(Ⅱ)複合物與生成的Cr(Ⅲ)進行金屬交換生成親核性的Cr(Ⅲ)金屬複合物,它與醛進行加成反應形成穩定的烷氧基鎘複合物,再水解生成對應的醇。而交換出來的Ni(Ⅱ)就進入催化循環,推動反應進行到底。 ^[1] 

儘管NHK反應具有許多優良的特性,但並不完善。首先,Cr(Ⅱ)是一個單電子給體,至少需要兩摩爾量的鉻試劑才能進行反應,實際操作中CrCl₂的使用量通常在400mol%～1600mol%,也有CrCl₂的使用量高達200mol的報道。這樣不僅增加了反應成本,也限制了反應容量。其次,鉻離子是有毒的,大量使用對環境造成危害。第三,大量使用鉻試劑也不利於調控產物手性。為了尋求有效的替代方法以減少鉻試劑用量,化學家做了大量的工作。 ^[1]