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Dravet綜合徵

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Dravet綜合徵（Dravet syndrome, DS），原稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy of infancy，SMEI)，是一種在嬰兒期出現症狀的發育性及癲癇性腦病 [1]  。
有研究報道該病的患病率為1/40000~1/20000（也有文獻報道為發病率為1/15700~1/40900 [2]  ），佔3歲以內嬰幼兒癲癇的8%，截至2019年2月，中國還沒有患病率數據。
2018年5月，國家五部委聯合發佈Dravet綜合徵列入國家第一批罕見病目錄第105號 [3]  。
外文名
Dravet syndrome
就診科室
（小兒）神經內科
多發羣體
嬰兒
常見發病部位
中樞神經系統
是否傳染
否
能否治癒
否

目錄

  1. 1 臨牀表現
  2. 2 疾病進展
  3. 3 診斷標準
  1. 4 發病機制
  2. 5 遺傳情況
  3. 6 治療方法
  1. 7 日常護理

Dravet綜合徵臨牀表現

Dravet綜合徵患兒均於1歲內起病，起病高峯年齡為生後6個月內。最常見的首發症狀為發熱誘發的較長時間驚厥發作（30分鐘以上），表現為單側肢體陣攣或雙側強直陣攣發作，部分患兒首次發作前有接種疫苗誘因。1歲後逐漸出現無熱驚厥，但仍有熱敏感特點（遇到發熱性疾病或環境温度過熱即可出現癲癇發作），癲癇發作可以表現為多種形式，包括局灶性發作，全面強直陣攣發作（癲癇大發作），肌陣攣發作，不典型失神發作等，易出現癲癇持續狀態。患兒起病前發育多正常，發病後常逐漸出現精神運動發育遲緩，特別是語言發育遲緩，60%患兒有共濟失調表現 [1]  。

Dravet綜合徵疾病進展

Dravet綜合徵患者發生癲癇猝死風險較高，猝死率為10%。多數患者存在不同程度的認知發育落後。癲癇發作類型進展如圖1所示： [4] 
圖1 Dravet綜合徵疾病進展 圖1 Dravet綜合徵疾病進展

Dravet綜合徵診斷標準

臨牀診斷標準包括：
  1. 有熱性驚厥和癲癇家族史傾向；
  2. 發病前智力運動發育正常；
  3. 1歲以內起病，首次發作為一側性或全面性陣攣或強直陣攣，常為發熱所誘發，起病後出現肌陣攣、不典型失神、部分性發作等各種方式；
  4. 病初腦電圖正常，隨後表現為廣泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波，光敏感性可早期出現；
  5. 精神、智力、運動患病前正常，第二年出現停滯或倒退，並可出現神經系統體徵(如共濟失調、錐體束徵)；
  6. 抗癲癇藥物治療不理想。具備上述6條特點者可臨牀診斷為嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇。
但確診Dravet綜合徵需要進行基因檢測，80%的Dravet綜合徵患兒可以檢測到SCN1A基因的突變，可以通過Sanger測序和MLPA方法檢測點突變、小缺失/插入以及大片段缺失/重複。SCN1A基因檢測陰性患者，可以進行癲癇基因panel或全外顯子組測序。還有少數患者發現PCDH19、GABRG2，GABRA1，以及SCN2A等基因突變 [1]  。

Dravet綜合徵發病機制

Dravet綜合徵最常見的致病基因SCN1A編碼電壓門控鈉離子通道α亞單位，突變以後會導致大腦神經元細胞的功能障礙，從而影響腦功能的正常發育，並導致癲癇 [5]  。
門控鈉離子通道工作原理 門控鈉離子通道工作原理

Dravet綜合徵遺傳情況

Dravet綜合徵最常見的致病基因SCN1A突變為常染色體顯性遺傳方式，90%為新發突變，也就是患兒父母的外周血通常檢測不到與患兒相同的SCN1A基因突變。該患兒成年後如果生育下一代，其子代攜帶與先證者相同SCN1A基因突變的概率為50%，男女均可發病。

Dravet綜合徵治療方法

截至2019年2月底，Dravet綜合徵沒有治癒的方法，主要是以減輕癲癇發作，儘量減少癲癇持續狀態為目的。
Dravet綜合徵通常對於抗癲癇藥物的治療反應不佳。
藥物方面，英國NICE指南及中國癲癇診療指南推薦：丙戊酸、託吡酯和（或）氯巴佔為治療Dravet綜合徵的一線藥物；司替戊醇、左乙拉西坦及唑尼沙胺可作為添加治療藥物 [5]  。
針對SCN1A突變的Dravet綜合徵患者，不建議使用卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪等鈉離子通道阻斷劑，這些藥物會加重發作。用藥同時，需注意監測抗癲癇藥物的不良反應 [5]  。
其他治療手段包括：部分患者可以生酮飲食治療；迷走神經刺激術也可考慮。及時終止癲癇持續狀態，避免驚厥性腦損傷 [1]  。

Dravet綜合徵日常護理

Dravet綜合徵的癲癇發作有熱敏感特點，遇到發熱常出現癲癇持續狀態。平時應該儘可能避免交叉感染，減少感染導致發熱的機會：另外，還應避免環境温度過高，例如熱水浴、強烈日光暴曬等。如果出現驚厥性癲癇發作超過5分鐘還沒有終止，應該儘早治療，遵循癲癇持續狀態處理流程，儘快終止發作 [1]  。
早期癲癇持續狀態多數發生於院外（通常無靜脈通路），有效的院前治療可以明顯縮短癲癇發作持續時間。院前治療的選擇為：咪達唑侖（鼻腔/口腔/肌注）或地西泮（直腸給藥）。兒童癲癇持續狀態治療流程如下 [6]  ：
時間
臨牀處理
注意事項
0 mins
（第一步）
檢查呼吸道、呼吸與循環，如可能，給予高流量吸氧
檢測血糖
臨牀確認是否癲癇發作
5 mins
（第二步）
若無靜脈通道，立即給予咪達唑侖0.3mg/kg（≤10mg/次）肌肉注射，或者 10%水合氯醛溶液 0.5ml/kg 灌腸；若已有靜脈通路，給予地西泮0.3mg/kg（≤10mg/次）
如有咪達唑侖粘膜製劑或者地西泮直腸用製劑，可由父母、照料者或急救人員在抵達醫院前給藥
15 mins
（第三步）
地西泮 0.3mg/kg（≤10mg/次）靜脈內給藥
需在醫院內處理 可呼叫高年資醫師
再次確認是否癲癇發作
25 mins
（第四步）
苯妥英 20mg/kg，靜脈注射（>20min， 需監測心率、心律），或（若無苯妥英）苯巴比妥 20mg/kg（>5min）， 或 丙戊酸 20mg/kg 緩慢靜脈推注（>10min），如有效可靜脈維持滴注：1mg/kg/h~2mg/kg/h（需監測肝功能）
通知 ICU 和/或高年資麻醉醫師，準備行麻醉治療
45 mins
（第五步）
全身麻醉+以下方法之一：
l丙泊酚（首劑 1-2mg/kg，隨後2-5mg/kg/h）逐漸加量至有效
l咪達唑侖（首劑 0.2mg/kg，隨後0.05-2mg/kg/h）逐漸加量至有效
l硫噴妥鈉（首劑 3-5mg/kg，隨後3-5mg/kg/h）逐漸加量至有效； 2-3 天后需降低滴速，在最後一次臨牀發作或腦電圖癇樣放電後繼續麻醉治療 12-24 小時，隨後開始減量
轉入兒科 ICU
*參考英國 NICE 指南，根據中國臨牀實際修改制定
參考資料
  • 1.    丁潔，王琳．121種罕見病知識讀本．北京：中國健康傳媒集團中國醫藥科技出版社，2019：455-457
  • 2.    Wirrell E C, Laux L, Donner E, et al. Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel[J]. Pediatric Neurology,2017,68:18-34
  • 3.    關於公佈第一批罕見病目錄的通知  ．國家健康衞生委員會．2018-06-08[引用日期2019-02-25]
  • 4.    Gataullina S, Dulac O. From genotype to phenotype in Dravet disease[J]. Seizure,2017,44:58-64
  • 5.    田小娟，張月華. Dravet綜合徵治療和預後研究進展[J]. 中國實用兒科雜誌,2017(10):789-793
  • 6.    中國抗癲癇協會. 臨牀診療指南（癲癇病分冊）[M]北京，人民衞生出版社.2015修訂版