類固醇硫酸酯酶

一種伴性的隱性遺傳疾病，患者主要是男性，發病率為萬分之一。本病主要表現為皮膚出現嚴重的鱗狀幹皮或癬，並且在角膜上出現影響視力的蟲斑。這主要是因為生成類固醇硫酸酯酶的部分缺失或全部缺失導致缺乏類固醇硫酸酯酶而引起的。

研究表明絕經後乳腺癌患者外周循環中的雌激素水平明顯降低，而乳腺癌組織內的雌激素仍處於較高水平，因此，對於絕經後乳腺癌患者，腫瘤細胞自身合成的雌激素較外周血中的雌激素在腫瘤細胞生長上的促進作用可能更為重要。乳腺癌組織可以通過芳香化酶和類固醇硫酸酯酶(steroid sulfatase，STS)兩條途徑合成雌酮，進而生成雌二醇。部分研究發現乳腺癌組織中STS的表達率及活性均明顯高於芳香化酶，經STS途徑合成的雌激素亦多於經芳香化酶途徑。因此，STS在乳腺癌組織合成雌激素的過程中可能發揮主要作用 ^[1]  。

Suzuki等通過免疫組化方法發現STS位於乳腺癌細胞質中。35例浸潤性導管癌患者中，26例患者(74.3%)乳腺癌組織STS免疫組化反應為陽性，其中11例(31.4%)為強陽性(陽性細胞>50%)。形態學正常的腺體組織上皮細胞中STS的表達較弱，癌組織l臨近的間質及脂肪組織中未發現STS表達。在Licznerska等的研究中，123例乳腺癌患者的癌組織上皮細胞均存在STS的表達，其中76例呈弱表達，47例呈強表達。這2項研究中STS表達率及表達水平的差異可能與試驗所使用的抗體不同有關。Miyoshi等通過實時定量PCR方法發現乳腺癌組織中SIS mRNA的表達水平明顯高於正常乳腺組織(P<0.001)。這些研究同時發現乳腺癌組織中STS免疫組化的表達強度與腫瘤大小成正相關，STS mRNA的表達水平在雌激素受體陰性、組織學分級Ⅲ級及有淋巴結轉移的癌組織中明顯升高。但是，Licznerska等報道未發現STS蛋白及mRNA表達水平與腫瘤大小、激素受體情況、淋巴結轉移具有相關性 ^[2]  。

目前，關於STS分子調節機制的研究較少。腫瘤壞死因子α、白細胞介素一6、胰島素樣生長因子Ⅰ、鹼性成纖維細胞生長因子可增強乳腺癌細胞株中STS的活性。醋酸甲羥孕酮可激活MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細胞株中STS的活性，而普羅孕酮則可降低MCF-7乳腺癌細胞STSmRNA的表達水平。Chetrite等將乳腺癌組織及癌周正常乳腺組織在含有雌酮、雌二醇的培養液中培養，經過30 min及3 h培養後，測得乳腺癌組織中雌酮濃度明顯高於正常乳腺組織，STS活性是正常乳腺組織的7一10倍。雌二醇可以抑制癌組織及正常乳腺組織中雌酮的生成，這種抑制作用在乳腺癌組織中更為強烈。

1、對硫酸雌酮的水解作用

雌酮生成後大部分在硫酸轉移酶的作用下轉化為硫酸雌酮(E₁S)，即由疏水形式轉化為親水形式，但E₁S為生物學上的非活性形式，不能與雌激素受體相結合。STS通過水解硫酸根，將E₁S重新轉化為具有生物學活性的雌酮。無論絕經前還是絕經後女性，血漿中E₁S的濃度均高於雌酮和雌二醇，是外周血中雌激素的主要存在形式。E₁S通過與白蛋白結合，使其在血液中的半衰期(約為9～12 h)明顯長於雌酮及雌二醇(約為20—30 min)。由於E₁S在外周血液中的高濃度及較長的半衰期，使其被視為雌激素的貯存庫，通過為STS提供底物，生成具有生物學活性的雌激素。許多體外實驗已證實E₁S可被乳腺癌細胞水解，進而誘導產生激素敏感性蛋白質，如pS2和組織蛋白酶D，並且誘導細胞增殖。

2、對硫酸脱氫表雄酮的水解作用

硫酸脱氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEAS)為腎上腺皮質分泌最多的甾體類化合物，DHEAS的硫酸根被STS水解後轉化為脱氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)，女性體內每天產生的DHEAS有75%在外周組織中轉化為DHEA。DHEA可進一步生成雄烯二醇(5-androstenediol，Adiol)及雌二醇。Adiol屬於雄激素的一種，可以與雌激素受體相結合並引發有絲分裂，但其親和力小於雌二醇。絕經後女性血漿中Adiol的濃度至少比雌二醇高100倍，因此有人認為，在絕經後女性中Adiol的雌激素作用效果與雌二醇相同。DHEAS、DHEA和Adiol均有雌激素樣作用，能夠促進乳腺癌細胞增殖。芳香化酶抑制劑不能阻止DHEA和Adiol激活雌激素受體的作用，但雌激素受體拮抗劑及STS抑制劑可阻止該激活作用 ^[3]  。