雷替曲塞粉針

N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-穀氨酸

本品為白色凍乾粉末，每瓶含雷替曲塞2 mg。

藥理學研究表明，雷替曲塞為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥通過細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統將本品主動攝入細胞內，而後迅速代謝為多穀氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性，並能在細胞內瀦留，長時間發揮作用。它對結腸直腸癌細胞系的抑制作用強於5-氟尿嘧啶，雷替曲塞的IC50長期給藥為1.3～3.9 nmol/L，短期給藥為80 nmol/L，而5-氟尿嘧啶與甲酰四氫葉酸合用長期給藥IC50為330～5800 nmol/L，短期給藥為150000 nmol/L。體外研究觀察到雷替曲塞與5-氟尿嘧啶聯合用藥有協同作用，這種作用依賴於給藥方案和劑量。對176例晚期結腸直腸癌患者進行的II期臨牀試驗，給予雷替曲塞3 mg/㎡，每3周1次，有25.6%產生綜合療效，從治療到病情進展平均時間為4.2周，存活期平均為11.2月。1300多例晚期結腸直腸癌患者的3項III期臨牀研究結果表明，雷替曲塞治療組（每3周1次，每次3 mg/㎡）與5-氟尿嘧啶加甲酰四氫葉酸治療組（5-氟尿嘧啶425mg/㎡加甲酰四氫葉酸20 mg/㎡或5-氟尿嘧啶400 mg/㎡加甲酰四氫葉酸200 mg/㎡，每天1次，連續5天，每4～5周重複1次），所產生的客觀有效率相似，分別為14.3%～19.3%和15.2%～18.1%，中位緩解時間分別為3.1～4.8和3.6～5.3個月，中位生存期分別為9.7～10.9和10.2～12.7個月。

患有不同程度實體瘤的患者給予本品3 mg/㎡治療後，藥物濃度與時間呈三室模型，Cmax的平均值為833 μg/L，AUC為1090 μg/L.h，分佈相半衰期T1/2為0.8～3 h，最終消除半衰期T1/2γ為8.2～105 h，與給藥劑量無關。雷替曲塞主要消除途徑是以原型藥物形式從腎臟排出，患有輕、中度腎功能不全的患者的T1/2明顯延長，AUC比正常腎功能患者增加2倍。

在患者無法接受聯合化療時，本品可單藥用於治療不適合5-Fu/亞葉酸鈣的晚期直腸結腸癌患者。

靜脈滴注本品後常見副作用為血液毒性包括骨髓抑制，中性粒細胞減少、血小板減少等，胃腸道副作用最常見有噁心、嘔吐、腹瀉，食慾不振。較少見黏膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，一般患者耐受性良好，副作用發生率較低。造血系統可能與藥物有關的不良反應為白細胞減少，特別是中性粒細胞減少，貧血和血小板減少，可單獨或同時發生。肝臟常見AST和ALT的可逆性升高。心血管系統：有報道臨牀中患者出現心律和心功能異常，發生率分別為2.8%和1.8%。小於2%的患者可發生關節痛和張力過強（肌痙攣）等不良反應。皮疹較常見，發生率14%。較少見脱皮脱髮、出汗、味覺異常和結膜炎。乏力和發熱較常見

未見本品與華法林、非甾體抗炎藥的相互作用，建議本品不與亞葉酸鈣、葉酸和維生素製劑聯合用藥，以免發生相互作用，與其他細胞毒藥物聯合用藥的安全尚未確立。

成人推薦給藥劑量為每次3 mg/㎡，用50至250 ml 0.9%生理鹽水或5%葡萄糖稀釋後靜脈滴注15 min以上，每3周重複給藥1次。 避免與其它藥物混合輸注。

藥物服用過量的產生嚴重的骨髓抑制等血液毒性和胃腸道毒性，應避免使用過量或遵醫囑，藥物過量時可每6 h給予亞葉酸鈣25 mg/㎡。

對本品過敏者及有嚴重併發症者禁用。孕婦、治療期間妊娠或哺乳期婦女禁用。使用本藥錢排除妊娠可能。重度腎功能損害者禁用。

本能只做單獨給藥，避免與其它藥物混合使用。本品用0.9%生理鹽水或5%葡萄糖水溶液稀釋後應避光保存，在24小時內使用。輕度和中毒肝損傷患者使用時無需調整本品劑量，但本品部分經糞便排泄，嚴重肝損傷患者使用時應注意。孕婦及哺辱期婦女禁用本品。兒童患者使用本品的安全性尚未確立，兒童慎用。

藥代動力學研究表明腎腎功能損傷的老年患者血漿清除率降低，可發生體內積蓄，應降低本品的劑量肌苷清除率在55～65 mL/min，應給予推薦劑量的75%，肌苷清除率在25～54 mL/min，應給予推薦劑量的50%，每4周重複給藥1次。