雪卡毒素

雪卡毒素（Ciguatoxin，雪卡毒素，又名西加毒素）的名字來源於雪卡魚類，是20 世紀60年代由夏威夷大學教授Scgeuer首次從毒魚中發現的。該毒素曾從400多種魚中分離得到過，但其真正來源是一種雙鞭藻崗比毒甲藻（Gambierdiscus toxicus）。雪卡毒素是一種脂溶性高醚類物質，毒性非常強，比河豚毒素強100倍，是已知的危害性較嚴重的赤潮生物毒素之一，無色無味，脂溶性，不溶於水，耐熱，不易被胃酸破壞，主要存在於珊瑚魚的內臟、肌肉中，尤以內臟中含量為高。已發現3類雪卡毒素，即太平洋雪卡毒素（Pacific ciguatoxin）、加勒比海雪卡毒素（Caribbean ciguatoxin）和印度雪卡毒素（Indian ciguatoxin）。無論在數量上還是在毒性上，雪卡毒素是已知的對哺乳動物毒性最強的毒素之一。 ^[1] 

雪卡毒素對人體造成的危害主要是由食用含雪卡毒素的草食性魚類和肉食性魚類引起的。自二十世紀八十年代至今，隨着人類對海洋蛋白依賴性的增加，在世界範圍內平均每年發生的雪卡毒素中毒人數達5萬多人。過去，雪卡毒素引起的人體中毒事件只侷限於加勒比海地區和35′N~35′S之間的太平洋地區，然而，有證據表明由於魚類的洄游性和魚類產品的貿易擴大，雪卡毒素也可以影響到其他地區。中國南海諸島、台灣海峽和香港地區常有雪卡毒素中毒事件發生。雪卡毒素已成為影響漁業經濟發展和公共衞生的一大障礙。但是，由於對於雪卡毒素的檢測尚缺少相應的檢測標準，有關檢測還處於研究階段，截止至2006年只有美國生產的一種商品化試劑盒cigua2check，而且該試劑不能定量檢測。 ^[2] 

雪卡毒素是一組對熱穩定、親脂性的高度氧化的梯狀聚醚，分子量一般在1000-1150。最初是美國夏威夷大學的Scheuer小組從1100公斤鰻魚的75公斤內臟中分離出HPLC純的雪卡毒素1.3毫克，並確定了它的分子量，遺憾的是當時沒有能夠確定出結構式。1989年曾在美國夏威夷大學的Scheuer小組作博士後日本東北大學的安元健教授和其助手村田道雄從4000公斤鰻魚的1255公斤內臟中分離出0.35毫克的純品，並利用核磁共振技術確定了它的結構。 ^[3] 

雪卡毒素的產毒源是生活於珊瑚礁附近的多種底棲微藻。多年的生態調查表明，雪卡毒素的主要產毒藻類主要是：有毒岡比亞藻（Gambierdiscus toxicus）、利馬原甲藻（Prorocentrum lima）、梨甲藻屬（Pyrocystis）等熱帶和亞熱帶底棲微藻種類，這些產毒微藻在中國南海諸島和華南沿海地區的西沙、香港、海南島和台灣等地珊瑚礁海域均有發現。雪卡毒素並非魚類與生俱來的，它屬於獲得性毒素。當珊瑚魚攝食有毒藻類後，即可在魚體內積累，它對魚本身無害，經由食物鏈傳遞和富集，以及生物氧化代謝後成為毒性更強的毒素。由於毒素會通過食物鏈富集，所以魚體越大，其所含毒素越高。 ^[6]  有毒底棲微藻的生活習性決定了易感染雪卡毒素的魚類大多數為珊瑚礁魚類，僅限於熱帶和亞熱帶海區珊瑚礁周圍攝食有毒微藻的魚類。世界上估計有400多種珊瑚礁魚可感染雪卡毒素，其中中國本地約可出產45種，主要分佈在台灣、西沙羣島和海南島等地。因遠不能滿足消費市場的需要，所以廣東、香港等地每年還直接或間接地從南太平洋島國大量進口各種活珊瑚魚，而南太平洋地區正是全球雪卡毒素的主要流行區域之一。香港進口的活珊瑚魚主要為蘇眉、東星斑、西星斑、老鼠斑、青斑、杉斑、芝麻斑、老虎斑、龍躉、紅斑、紅曹等11個種類，均為易感染雪卡毒素的魚種，都曾直接導致過香港和廣東兩地大宗的雪卡魚毒中毒事件。 ^[7] 

通常雪卡毒素僅限於熱帶和亞熱帶海區珊瑚礁周圍攝食劇毒綱比甲藻和珊瑚碎屑的魚類，特別是刺尾魚、鸚嘴魚等和及捕食這些魚類的肉食性魚類如海鱔、石斑魚、沿岸金槍魚等。能夠積累雪卡毒素的魚類大約有400種，對人類產生食品安全隱患的魚，如紅斑魚（Losaria neptunus）、青星九棘鱸（Cephalopholisminiata）、棕點石斑魚（Epinephelus fuscoguttatus）、波紋唇魚（Cheilinus undulatus）、中巨石斑魚（Epinephelus lanceolatus）、藍點鰓棘鱸（Plectropomus areolatus）、尾紋九刺鱸（Cephalopholisurodelus）、紅鰭笛鯛（Red spapper）、寬額鱸（Promicrops lanceolatus）、褐籃子魚（Siganus fuscescens）等。雪卡毒素對魚類自身沒有危險，毒素會慢慢積聚，越大的珊瑚魚，含有毒素也越多。 ^[8]  雪卡毒素在魚類體內的含量並不是均勻分佈的通常在有毒魚類肝臟中含量較高，在肌肉和骨骼中其含量相對較低。有研究表明，有毒新西蘭鯛的肝臟中雪卡魚毒含量比肌肉中高50倍，有毒海鱔肝臟中雪卡毒素含量比肌肉中高100倍。在海鱔體內，即使肌肉中含有不可檢出量的雪卡毒素，其肝臟中也可能含有相當量的雪卡毒素。 ^[9] 

雪卡毒素非魚類本身固有，是屬獲得性毒素。Satake等使用與雪卡毒素有關的魚的提取物進行研究，表明雪卡毒素具有強烈的和不可逆的膽鹼酶抑制作用，使神經肌肉突觸間乙酰膽鹼蓄積，出現煙鹼樣中毒症狀；雪卡毒素是一個很強的鈉通道激活毒素，與鈉通道受體靶部位VI結合，能增強細胞膜對Na+的通透性，延長Na+通道的開放時程，產生強的去極化，引起神經肌肉興奮性傳導發生改變，如使機體釋放大量去甲腎上腺素，或促進植物神經介質的釋放，影響對温度的感覺，使中樞神經對體温的調節不敏感；雪卡毒素也具有抑制Ca2+作用，高濃度雪卡毒素則出現對心臟直接作用。近幾年有研究者提出，由於雪卡毒素是一種神經性毒素，它可以和軀體神經、自主神經的鈉通道受體結合而產生作用，症狀的慢性化和某些高敏感的患者在恢復期偶然的再發暗示着鈉通道被永久的滅活。由雪卡毒素引起的症狀比較複雜，尚不能用鈉通道機理來解釋發病機理，所以中毒機理有待進一步研究。 ^[10] 

雪卡毒素中毒最顯著的特徵是"乾冰的感覺"和熱感顛倒，即當觸摸熱的東西會感覺冷，把手放入水中會有觸電或摸乾冰的感覺。雪卡毒素中毒有臨界值，毒素進入血液後，需要很長時間才能將毒素排出，患者日後若再次接觸到雪卡毒素，就算吃下很少的份量，超過臨界值時也會產生中毒症狀。雪卡毒素中毒引起人體中毒的臨牀症狀，有消化系統症狀、心血管系統症狀和神經系統症狀。患者表現為：①胃腸道系統症狀（50%以上的患者），吃食雪卡魚後12 h~14 h後發生，主要表現為噁心，嘔吐，腹瀉和腹痛。這些症狀與其他的食物中毒症狀極為相似，有時與神經症狀同時出現；②神經系統症狀，包括手指和腳趾尖的麻木，局部皮膚瘙癢和出汗。感覺紊亂或對寒冷刺激的温度感覺“倒轉”（即觸摸到涼物體感覺熱，觸摸到熱物體感覺涼）；③心血管系統症狀，包括血壓過低，心搏徐緩或心動過速，嚴重者會導致呼吸困難甚至癱瘓；④幻覺症狀，即身體失衡，缺乏協調性，幻覺，精神消沉和惡夢等；⑤其他症狀，包括寒冷，盜汗，眩暈，頭痛，刺痛感，灼熱感，乾冰感，點擊感。 ^[11]  　雪卡毒素中毒症狀的嚴重程度，表現和持續時間取決於毒素攝入量，毒素成分和個體的敏感性，即毒性越高、攝入量越大，中毒症狀越嚴重，持續時間越長。在太平洋， 雪卡毒素中毒症狀主要是神經症狀，而在加勒比海，胃腸道表現是雪卡毒素中毒的主要特徵，此種現象是兩個海域含有的雪卡毒素成分不同所致。隨着主要的雪卡毒素結構測定工作的完成，這一點已被進一步確認。在印度洋，雪卡毒素中毒還表現一系列幻覺的症狀，即身體失衡、缺乏協調性、幻覺、精神沉鬱和惡夢等表現，另外還伴有雪卡毒素中毒的典型症狀，在此海域的魚類其雪卡毒素水平通常達到致死量。儘管對雪卡毒素的組成、化學性質及其藥理學方面有了更進一步的認識，但是雪卡毒素的不同毒素是如何影響中毒時不同症狀表現還不是很清楚。 ^[12] 

雪卡毒素屬神經毒素，不易被胃酸破壞，不會被高温分解，故烹煮過程並不能除去毒素。雪卡毒素按毒性程度可分為4級：猛毒，攝入有毒魚肉200 g即能致死；強毒，產生嚴重的運動神經麻痹，不能站立；輕毒，產生輕度知覺或運動麻痹；微毒，症狀輕或不顯毒性。雪卡毒素對靈長類動物的半致死量為2. 0μg/kg。死亡率為0. 1%~4. 5%，嚴重中毒者身體虛弱，較難恢復健康。不經治療者其自然死亡率為17% ~20%，死因多為呼吸肌麻痹所致。值得指出的是，雪卡毒素中毒並不產生免疫作用，多次受雪卡毒素毒害的病人可能復發雪卡毒素中毒症狀。有時甚至在食用含有不可檢出量的雪卡毒素的魚類也可能導致復發雪卡毒素中毒症狀。 ^[13] 

由於缺乏方便快速的檢測技術，使毒魚的衞生監管造成困難，因此，應加強預防控制。避免進食1·5 kg重以上的珊瑚礁魚，而且勿吃魚的內臟、魚頭、魚皮，尤其是卵巢。曾有過中毒的人，應忌食花生、果仁、芝麻，忌酒。控制3~6月不食海魚。 ^[14] 

治療上無特異性抗毒素方法，主要為對症處理。20%甘露醇能競爭性阻斷鈉通道的開放，緩解神經系統症狀，需在補足血容量基礎上才能用，並且要在早期使用，在發病24 h內用最好，但有文獻不支持該觀點。對神經感覺異常有用加巴噴丁治療數週者。 ^[15-16] 

雪卡毒素中毒事件主要發生在太平洋和印度洋的熱帶和亞熱帶區域，以及加勒比海的熱帶區域。在全球三個雪卡毒素主要流行區域中，南太平洋地區的前吉爾伯特羣島、托克勞和圖瓦盧的流行狀況最為嚴重，年中毒率可達100人/（萬·年），加勒比海地區的美屬維京羣島僅次於之，年中毒率為73人/（萬· 年），印度洋地區的留尼汪島年中毒率為0.78人/ （萬· 年）。中國雪卡毒素中毒事件發生最多的香港地區，年中毒率為0.17人/ （萬·年）。隨着海產品貿易的快速發展，雪卡毒素中毒事件已經成為一個全球性的健康問題。 ^[17] 

在世界範圍內，平均每年發生的雪卡毒素中毒人數達50000多人。在美國夏威夷和佛羅里達州，雪卡魚毒素已影響到當地捕魚業的發展。在路易斯安那、馬薩諸塞州、紐約、佛蒙特、哥倫比亞特區、德克薩斯、堪薩斯都有病例的記錄。在加勒比等地區危害很大。在澳大利亞，大多數毒魚集中在昆士蘭和北部海域附近。北部新南威爾士和澳州西部很少有雪卡魚毒素中毒的事件。在亞洲，毒魚出現在熱帶和亞熱帶海島地區，在尼留汪島、羅得裏格斯島、毛里求斯、塞舌爾、馬爾代夫和日本都有病例記錄。在馬達加斯加、科摩羅、斯里蘭卡、印度尼西亞，雪卡毒素並不常見。中國雪卡毒素中毒事件主要發生在華南沿海地區的香港、廣東、台灣、海南和西沙羣島等地。 ^[18] 

由於雪卡毒素在魚體內含量很低，而且染毒魚類在感觀、嗅覺和味覺上均沒有什麼異常，不易用簡單的常規方法檢測到。因此，尚未建立一種簡便、快速的可信賴的檢測方法。已有多種檢測方法，但是每種方法都有其優缺點，主要的方法有：生物分析法、細胞毒性檢測法、免疫學檢測法、化學分析法等。小鼠生物法具有可靠性強、不需複雜設備等優點，但缺陷是觀察時間長、步驟繁瑣，不能確定樣品中的毒素結構、靈敏度低，易受實驗小鼠的品系、批次、大小等因素影響等。細胞毒性檢測技術具有靈敏度較高，可同時檢測大量樣品，缺點是不能確定毒素的準確成分，實驗配置及操作人員的技術要求高。免疫學檢測法具有準確、靈敏、便利等優點，但是毒素抗體和其他聚醚類物質的交叉反應以及抗體供應不足限制了免疫學方法的廣泛應用。HPLC方法具有靈敏、準確、可靠、能確定各種毒素成分、使用廣泛、易校正、所需樣品量少等優點，缺點是需要不同的毒素標準品，毒素標準品價格昂貴，樣品前處理要求較高，需要昂貴的設備儀器及高素質的操作人員。 ^[19]