遺傳性共濟失調

1863年，Friedrech第一次描述在青少年時期發病的SCA，以後對該病的研究不斷深入，目前已發現了近30種SCA亞型，其中SCA3是最常見的類型。SCAs約佔神經系統遺傳性疾病的10%～15%，不同亞型的患病率在不同的國家、民族有較大的差異。 Friedreich共濟失調(FRDA)在歐洲為常見的一類遺傳性共濟失調，但我國少有報道；而SCAs在我國相對多發。

遺傳性共濟失調分類十分混亂，至今報道的已有60多種，但尚無統一和公認的分類方法。最早時僅分為Friedreich型共濟失調和Marie型共濟失調，即分為以脊髓症狀表現為主的稱為Friedreich型，而以小腦、腦幹為主，伴有脊髓症狀者稱為Marie型共濟失調。目前常見的分類有以下幾種：

這些分類均以最早發現和報道的個人名字進行命名。這是遺傳性共濟失調分類的最早階段。這些命名以後有的沿用下來，有的進行了新的歸類和命名。

① 沿用下來的命名：沿用下來的病有：Friedreich型共濟失調；Gerstmann—Straussler病；Machado—Jo．seph病等；

② 新歸類的命名：Menzel型共濟失調現歸於OPCA(橄欖一橋腦一小腦萎縮)的I型；

③新命名：Strflmpll—Lorrain病現名為遺傳性痙攣性截癱；

Ramsay—Humt綜合徵現名為肌陣攣性小腦協調障礙(DCM)；Holmes型共濟失調現名為小腦橄欖變性共濟失調或小腦橄欖萎縮，或晚髮型小腦皮層萎縮；Bassenkornzweig綜合徵現名為B一脂蛋白缺乏症(ABL)或棘紅細胞一13一脂蛋白缺乏症；Marinesco-Sjögren綜合徵現名為遺傳性共濟失調一白內障一侏儒一智力缺陷綜合徵；Roussy—Levy綜合徵現名為腓骨肌萎縮性共濟失調；Louis—Bar綜合徵現名為共濟失調毛細血管擴張症；Refsum綜合徵現名為遺傳性共濟失調性多發性神經炎樣病又名植烷酸貯積病；Hartnup現名為遺傳性煙酸缺乏症；Biemond—Singh綜合徵現名為脊髓後柱型共濟性失調(PCA)；Boller—Segarra綜合徵現名為脊髓橋腦變性(SPD)。 ^[1] 

(1)脊髓型：

①Friedreich型共濟失調。

②遺傳性痙攣性截癱(Strumpell-Larrain病)。

③脊髓後索性共濟失調(Biemond綜合徵)。

(2)脊髓小腦型：

①遺傳性痙攣性共濟失調(Marie遺傳性小腦共濟失調)。

②β-脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig綜合徵)。

③共濟失調毛細血管擴張症 (Louis-Bar綜合徵)。

④脊髓腦橋變性(spino-pontine degeneration)。

(3)小腦型：

①橄欖-腦橋-小腦變性(Menzel病)。

②小腦-橄欖萎縮(Holmes病)。

③肌陣攣性小腦協調障礙(Ramsay-Hunt綜合徵)。

④Marinesco-Sjögren綜合徵。

⑤Joseph病。

⑥Hartnup綜合徵。

⑦前庭小腦性共濟失調。

Rosenberg(1982)將本症分為以下各類。

(1)常染色體顯性遺傳：

①橄欖-腦橋-小腦萎縮Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy，OPCA)。

②Machado-Joseph’s disease(MJD)。

③小腦實質變性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration，CPD)。

④脊髓腦橋變性(spino-pontine degeneration，SPD)。

⑤遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HPG)。

⑥發作性共濟失調(episodic ataxia，EA)。

⑦後索性共濟失調(posterior column ataxia，PCA)。

(2)常染色體隱性遺傳：

①橄欖-腦橋-小腦萎縮Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellar atrophy，OPCAⅡ、Ⅵ)。

②小腦實質性變性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。

③肌陣攣性小腦性共濟失調，或稱Ramsay-Hunt綜合徵。

④共濟失調性毛細血管擴張症(ataxia-telangiectasia)。

⑤Friedreich型共濟失調。

(1)Rosenberg分類：Rosenberg(1998)按各小腦共濟失調的基因進行分類。

①常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調——脊髓小腦性共濟失調Ⅰ型(SCA1)：基因定位於6p22～23，包含CAG重複，主要臨牀表現為共濟失調，有錐體系和錐體外系體徵，同時伴眼外肌麻痹。

②脊髓小腦性共濟失調Ⅱ型(SCA2)：屬常染色體顯性遺傳，基因定位於12q23～24.1。包括CAG重複，臨牀表現為共濟失調，輕度錐體系及錐體外系體徵和眼球顫動。

③脊髓小腦性共濟失調Ⅲ型(SCA3)：常染色體顯性遺傳。基因定位於14q24.3～32，含CAG重複。臨牀表現為共濟失調、眼外肌麻痹和各種錐體系及錐體外系體徵。

④脊髓小腦性共濟失調Ⅳ型(SCA4)：常染色體顯性遺傳。基因定位於16q21.1。臨牀表現為共濟失調。錐體束徵陽性，眼球運動正常，但伴感覺性軸索性周圍神經病。

⑤脊髓小腦性共濟失調Ⅴ型(SCA5)：常染色體顯性遺傳。基因定位於第11號染色體着絲粒區。臨牀主要表現為共濟失調，無眼球和錐體系受累。

⑥齒狀紅核-蒼白球-路易體萎縮(dentatorubro-pallidolewisia atrophy，DRPLA)：常染色體顯性遺傳。基因定位於12p12末端，包含CAG重複。臨牀表現為共濟失調，肌張力障礙(手足徐動)，肌陣攣和癲癇、痴呆等。

⑦脊髓小腦共濟失調Ⅶ型(SCA7)：常染色體顯性遺傳，基因定位於3p12～21.1，視紫質基因，含CAG重複。臨牀表現為共濟失調和視網膜色素變性。

⑧發作性共濟失調-Ⅰ(EA-1)：常染色體顯性遺傳。基因定位於12p。鉀通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ)，主要臨牀特徵為發作性共濟失調，受驚或運動誘發，每次持續數分鐘，發作時伴面及手部肌肉的纖束顫動，應用苯妥英鈉有效。本病不進展。

⑨發作性共濟失調-Ⅱ(EA-2)：亦稱脊髓小腦共濟失調-Ⅵ(SCA6)型。常染色體顯性遺傳，基因定位19p。CAG重複，表現為共濟失調，小腦萎縮，點突變出現發作性共濟失調或家族性偏癱性偏頭痛。臨牀表現為發作性共濟失調，緊張和疲勞可誘發，每次發作持續數天。眼球下視時出現眼球震顫。病程為進展性。

⑩Friedreich共濟失調：常染色體隱性遺傳，基因定位於9p13～21.1，含CAA重複，臨牀表現青少年共濟失調，伴脊柱側彎，高足弓，踝反射消失，病理束徵陽性和下肢位置覺消失以及伴發糖尿病、心肌病、線粒體鐵轉運障礙等。

⑪Friedreich綜合徵：常染色體隱性遺傳，基因定位於8q13.1～13.3，由生育酚蛋白缺陷所引起。

⑫共濟失調毛細血管擴張症：常染色體隱性遺傳，基因定位於11q23，臨牀特徵為共濟失調，毛細血管擴張，構音障礙，常有淋巴惡性腫瘤和IgA、IgG缺乏。因繼發肺部感染而死亡。

⑬嬰兒期發病的小腦性共濟失調：常染色體隱性遺傳，基因定位於10q23.3～24.1。臨牀表現為嬰兒期出現的共濟失調，眼肌運動麻痹、耳聾、手足徐動，感覺性周圍神經病和視神經萎縮及女性性腺發育不全等。

⑭卡-塞綜合徵(Kearns-Sayre’s syndrome)：散發性，由mtDNA缺失或重複所引起。臨牀表現為共濟失調、上瞼下垂、眼外肌麻痹、視網膜色素變性，糖尿病，心肌病和腦脊液蛋白質升高。

⑮線粒體腦肌病。

小腦性共濟失調 (cerebellar ataxia，CA)為常染色體顯性遺傳，近年來部分亞型基因已被克隆和測序，顯示致病基因三核苷酸(如CAG)重複序列動態突變，拷貝數逐代增加為致病原因。

常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調具有遺傳異質性，最具特徵性的基因缺陷是擴增的CAG三核苷酸重複編碼多聚谷氨醯胺通道，該通道在功能不明蛋白(ataxins)和神經末梢上發現的P/Q型鈣通道α1A亞單位上;其他類型突變包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重複序列擴增，在許多病例中這種擴增片斷的大小與疾病嚴重性有關，且發病年齡愈小，病情愈重。

Friedreich型共濟失調(FRDA)是9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區GAA三核苷酸重複序列異常擴增所致，正常GAA重複擴增42次以下，病人異常擴增(66～1700次)形成異常螺旋結構可抑制基因轉錄。

小腦性共濟失調病理改變主要表現小腦、脊髓和腦幹變性，故又稱為脊髓小腦性共濟失調(SCA)，根據臨牀特點和基因定位分為SCA1～21種亞型，屬於三核甘酸動態突變。

三核甘酸動態突變：是由於DNA中的鹼基重複單位拷貝數不穩定擴增而導致。正常情況下重複單位拷貝數有一定限制，而在動態突變下，則大大增加。如在SCA一1中，重複單位拷貝數為39—91，而正常僅為6—44。動態突變中的重複單位片段大小從3個鹼基到33個鹼基長短不等。動態突變有如下特點：重複單位拷貝數與發病年齡成反比，與

疾病嚴重程度成正比，這是動態突變具有遺傳早現的特點的原因；動態突變根據是發生在外顯子和內顯子而分為兩類，前者如SCA，後者如FRAD，後者又根據是否在翻譯區而分為兩型，前一型擴增的重複單位拷貝數在一百以內，後一型則無限制，可達數千；重複順序均是(CAG)1'1。CAG拷貝數異常擴增，由於這些擴增的CAG短串聯重複序列都編碼多聚谷氨醯胺鏈，且致病的重複次數約為40次，因此可推測不同的亞型有相似的發病機制。SCAs基因突變改變蛋白的性質，使之無法被正常加工，異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)結合，共同以蛋白酶體(protease)的複合體形式轉運至核內，推測這種核內蛋白聚集可影響細胞核的功能。每種SCA亞型基因位於不同的染色體，有不同的大小和基因突變部位，例如，SCA1基因位於染色體6q22-23，基因組跨度450Kb，cDNA長11Kb，含9個外顯子，編碼816個氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白，該蛋白位於細胞核，CAG突變位於8號外顯子，擴增拷貝數為40～83，正常人為6～38。SCA3(MJD)是我國最常見的SCA亞型，基因位於14q24.3-32，至少含4個外顯子，編碼960個氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白，分佈在細胞質中，CAG突變位於4號外顯子，擴增拷貝數為61～89，正常人為12～41。

由於CAG重複擴增發生在基因的編碼區，這種突變使目的蛋白獲得了某種新的功能，導致目的蛋白在核內吸引多種成分形成包涵體。這些包涵體過度沉積，致多種細胞因子及代謝通路激活，最終導致細胞凋亡、神經元變性。病理觀察發現。核內包涵體中有蛋白水解酶、分子伴侶、半胱氨酸天冬氨酸酶等多種成分，因而推測蛋白水解酶通路、凋亡途徑均參與了此類疾病的發病，其中泛素一蛋白酶體系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此類疾病發病中的作用得到了證實。

Friedreich型共濟失調(FRDA)基因產物frataxin蛋白存在於脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細胞線粒體內膜，導致線粒體功能障礙而發病。重複擴增愈多，發病年齡愈早。肉眼可見脊髓變細，胸段明顯;鏡下顯示後索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性，後根神經節和Clarke柱神經元丟失，周圍神經膠質增生，腦幹、小腦和大腦受累較輕。心臟因心肌肥厚而擴大。

與DNA修復有關的共濟失調有毛細血管擴張共濟失調（AT）、着色性幹皮病(xP)、Cockayne綜合徵。AT有複雜的進展性神經綜合徵，毛細血管擴張，免疫缺陷，其中體液免疫和細胞免疫都有缺陷。

在化驗中，發現有低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，外周血淋巴細胞數量減少及功能異常，有胸腺、淋巴結和扁桃體萎縮，説明該病有免疫器官的萎縮和為什麼易於發生感染的原因。皮膚成纖維細胞培養後經射線照射證實DNA修復功能有缺陷，對AT具有確診意義。XP與AT一樣，屬於DNA修復缺陷所致的IAS綜合徵。Cockayne綜合徵有體格、精神發育延遲，共濟失調，耳聾，視網膜色素病，光感性皮炎，容貌具有體徵性—鼻大、耳大、頜部突出、跟凹陷。

儘管SCA有共同的基因突變機制，導致各亞型臨牀表現雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痹，有的伴視網膜色素變性，病理損害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨醯胺毒性作用外，其他因素可能也參與發病。

選擇性累及某一區域的神經元，往往是對稱性改變，及主要累及小腦、腦幹、脊髓，但神經系統其他部位皆可能涉及，是IAS病理改變的部位的三大特點。

小腦改變廣泛，除FRDA、SPG外，大部分IAS的小腦病理改變明顯。ADCAS I型的腦幹病理改變明顯。FRDA及SPG的脊髓病理改變明顯。某些IAS伴有大腦皮層、丘腦、腦幹運動核、視神經的病理改變。

小腦萎縮，重量減輕，小腦溝回變寬；腦幹變小，萎縮；脊髓萎縮，頸段及以上胸段明顯。

①神經細胞脱失：小腦皮層的purkinje細胞、顆粒細胞脱失，齒狀核神經細胞脱失，小腦白質纖維及皮質脊髓束、脊髓小腦束、後索髓鞘脱失及軸索變性。橄欖小腦束、橋腦小腦束、橋橫纖維、小腦腳髓鞘脱失及軸索變性。由於軸索增生，軸索球形成。

SCA共同的病理改變主要是小腦、腦幹和脊髓變性和萎縮，但各亞型也有其特點，如SCA1主要是小腦、腦幹的神經元丟失，脊髓小腦束和後索受損，很少累及黑質、基底核及脊髓前角細胞;SCA2以下橄欖核、腦橋、小腦損害為重;SCA3主要損害腦橋和脊髓小腦束;SCA7的特徵是視網膜神經細胞變性。

除上述神經系統改變外，少數病例還可見到內分泌、皮膚、骨骼等方面的改變，如：心肌肥厚、糖尿病、魚鱗病和毛細血管擴張、脊柱側彎和弓型足。

遺傳性共濟失調的典型臨牀表現包括運動障礙、認知功能及精神障礙，以及其他非特異性症狀。

1.運動障礙

① 共濟運動障礙：步態異常是遺傳性共濟失調最為常見、也多為首發症狀，表現為醉酒樣或剪刀步態，道路不平時行走不穩更加明顯。隨着病情的進展，可出現起坐不穩或不能，直至卧牀。構音障礙為遺傳性共濟失調的特徵之一，患者主要表現為發音生硬（爆發性言語）、緩慢，單調而含糊，構音不清，音量強弱不等，或時斷時續，呈吶吃語言或吟詩樣語言；病情進展至晚期時，幾乎所有患者均出現運動失調性構音障礙。書寫障礙為上肢共濟失調的代表症狀，患者常繼下肢共濟失調症狀後隨病情進展而發生，表現為字線不規則、字行間距不等，字越寫越大，稱為“ 書寫過大症”，嚴重者無法書寫。②眼球震顫及眼球運動障礙：可表現為水平性、垂直性、旋轉性或混合性眼球震顫，部分患者可出現不協調性眼震、週期交替性眼震或分離性眼震等；眼球運動障礙多見於核上性眼肌麻痹，或注視麻痹、眼球急動緩慢、上視困難等。

③ 吞嚥困難和飲水嗆咳是由於腦幹神經核團受損所致，隨着病情的進展，臨牀表現逐漸明顯且多見。

④ 震顫主要表現為運動性震顫、姿勢性震顫或意向性震顫，若伴有錐體外系損害，也可出現靜止性震顫。

⑤ 痙攣狀態。由錐體束受損所致，表現為軀幹及肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進、臏踝陣攣、Babinski 徵陽性等，行走時呈明顯的痙攣性步態。

⑥ 錐體外系症狀。部分患者由於基底節受損，故可伴發帕金森病樣表現，或出現面、舌肌搐顫，肌陣攣、手足徐動症、扭轉痙攣、舞蹈樣動作等錐體外系表現。

2.認知功能及精神障礙

表現為注意力、記憶力受損，任務執行功能下降，其中抑鬱、睡眠障礙、精神行為異常、偏執傾向是臨牀常見的精神障礙。

3.其他症狀與體徵

① 視神經病變。原發性視神經萎縮、視網膜色素變性等症狀可見於常染色體顯性遺傳性共濟失調Ⅱ型、Friedreich 共濟失調、共濟失調⁃毛細血管擴張症（AT）、植烷酸貯積病（又稱Refsum 綜合徵，RD）等亞型，患者多伴有視力、視野及瞳孔改變。

② 骨骼畸形。為常見體徵，主要表現為脊柱側彎或後側凸，少數患者還可發生爪形手或隱性脊柱裂等畸形；尤其是Friedreich 共濟失調患者，以弓形足及脊柱彎曲最常見。

③皮膚病變。多見於眼球結膜、面頸部皮膚毛細血管擴張、皮膚魚鱗症、牛奶咖啡色素斑等表現，常見於共濟失調⁃毛細血管擴張症或Refsum 綜合徵患者。

脊髓小腦性共濟失調​(spinocerebellar ataxia，SCA)是遺傳性共濟失調的主要類型，包括SCA1～21。成年期發病、常染色體顯性遺傳及共濟失調等是本病的共同特徵，並表現在連續數代中發病年齡提前和病情加重(遺傳早現)。各亞型症狀相似，交替重疊。遺傳早現現象是SCA的典型表現，症狀逐代加重。

(1)SCA共同症狀體徵：30～40歲隱襲起病，緩慢進展，也有兒童期及70歲起病者;下肢共濟失調為首發症狀，表現走路搖晃、跌倒和講話含糊不清，以及雙手笨拙、意向性震顫、眼球震顫，少數伴有痴呆和遠端肌萎縮等;檢查可見肌張力障礙、腱反射亢進、病理徵、痙攣步態、音叉振動覺及本體覺喪失。通常起病後10～20年不能行走。

(2)除共同臨牀表現外，各亞型有各自的特點，如SCA1眼肌麻痹，上視不能較明顯;SCA2上肢腱反射減弱或消失，眼球慢掃視運動較明顯;SCA3肌萎縮、面肌及舌肌纖顫、眼瞼退縮形成凸眼;SCA8常有發音困難;SCA5病情進展非常緩慢，症狀較輕;SCA6早期大腿肌肉痙攣、下視震顫、複視和位置性眩暈;SCA10純小腦徵和癲癇發作;SCA7視力減退或喪失，視網膜色素變性，心臟損害也較突出。

首發症狀主要為行走不穩、肢體無力，可伴有雙手震顫、多汗、言語含糊不清等症狀，涉及錐體系及錐體外系，以錐體外系的小腦症狀為突出特點；就診時，可見多系統受損體徵，其中以錐體系、錐體外系，自主神經系統、顱神經等多見。患者表現為闊基底步態，行走傾倒，指鼻、輪替試驗陽性，構音障礙，眼球震顫，腱反射亢進、病理徵陽性。部分患者可有不自主運動、頭暈、多汗、膀胱直腸功能障礙等。也有部分患者存在思維、智能、記憶等高級神經功能障礙。

Friedreich型共濟失調​(Friedreich’s ataxia)是表現小腦性共濟失調的最常見特發性變性疾病，由Friedreich(1863)首先報道。本病具有獨特的臨牀特徵，如兒童期發病，肢體進行性共濟失調，伴錐體束徵、發音困難、深感覺異常、脊柱側突、弓形足和心臟損害等。

(1)通常4～15歲起病，偶見嬰兒和50歲以後起病者，男女均可受累。首發症狀為進展性步態共濟失調，步態蹣跚、左右搖晃、易於跌倒;2年內出現雙上肢共濟失調，表現動作笨拙和意向性震顫;在此早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現小腦性構音障礙或暴發性語言，雙上肢反射及部分患者雙膝腱反射可保存。雙下肢關節位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛温覺通常不受累。雙下肢無力發生較晚，可為上或下運動神經元損害，或二者兼有。

(2)患者在出現症狀前5年內通常出現伸性蹠反射，足內側肌無力和萎縮導致弓形足伴爪型趾，是常見的體徵，也可以是未患病家族成員孤立的表現。進行性嚴重脊柱後側凸畸形可導致功能殘疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有時只能由超聲心動圖檢出，可導致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因。其他異常包括視神經萎縮、眼球震顫(多為水平性)、感覺異常、震顫、聽力喪失、眩暈、痙攣、下肢疼痛和糖尿病等。

(3)查體可見跟膝脛試驗和閉目難立徵陽性，75%有上胸段脊柱畸形，約25%患者有視神經萎縮，50%伴弓形足，85%伴心律失常或心臟雜音，10%～20%伴糖尿病。

(4)輔助檢查：①X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細;②心電圖常見T波倒置、心律失常和傳導阻滯，超聲心動圖示心室肥大，視覺誘發電位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18號內含子GAA大於66次重複。

多數呈常染色體顯性遺傳，但也有呈常染色體隱性遺傳或性連隱性遺傳。大多在兒童起病，男性多見，主要表現為逐漸進展的下肢痙攣性癱瘓。早期症狀為行走時雙腿僵硬，不靈活、肌力減弱。由於下肢伸肌張力增高呈剪刀步態。膝、跟腱反射活躍，病理徵陽性。感覺多無障礙。多數有弓形足，但不如Friedreich共濟失調症明顯。有時伴有眼球震顫和脊柱側凸。疾病緩慢進展，以後雙上肢也受影響。如累及延髓支配肌羣時可出現構音障礙，吞嚥困難。晚期括約肌功能也發生輕度障礙。

實驗室檢查

1.脊髓小腦性共濟失調腦脊液檢查正常。

2.確診SCA及區分亞型可行PCR分析，用外周血白細胞檢測相應基因CAG擴增，證明SCA的基因缺陷。

3.Friedreich型共濟失調(FRDA) DNA分析，FRDA基因18號內含子GAA大於66次重複。

影像學檢查

1.脊髓小腦性共濟失調CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯，有時可見腦幹萎縮;腦幹誘發電位可出現異常，肌電圖顯示周圍神經損害。

2.Friedreich型共濟失調(FRDA)X片可見脊柱和骨骼畸形;MRI可見脊髓變細;心電圖常見T波倒置、心律失常和傳導阻滯，超聲心動圖示心室肥大，視覺誘發電位波幅下降。 ^[2] 

遺傳性共濟失調​的臨牀診斷主要依據兩項共同特徵，一是緩慢發生（少數為急性發作或間歇性發作）和進展對稱性共濟失調，二是有家族遺傳史。診斷遺傳性共濟失調的一般順序：首先需確認患者的主要臨牀特徵是共濟失調，並收集家族史資料；其次排除非遺傳性病因，並檢測有無特定的生化指標異常，最後進行基因學檢測。

（1）確認共濟失調綜合徵​並確定其遺傳學特點。眼震、吟詩樣語言、辨距不良、震顫和步態共濟失調等為小腦主要體徵，同時可伴痴呆、錐體束徵，以及脊髓、周圍神經損害體徵。根據臨牀表現確定為進行性共濟失調後還應詳細收集家族史，根據家族遺傳學特點確定其遺傳類型。

（2）CT或MRI顯示小腦萎縮很明顯，有時可見腦幹萎縮;

（3）排除非遺傳性病因。許多神經系統獲得性疾病亦可導致進行性平衡障礙，但無家族史可鑑別。對於家族史不能確定的患者，必須逐一排除非遺傳性病因。常見病因有多發性硬化、多發性腦梗死、酒精性或中毒性小腦變性、小腦腫瘤、腫瘤或炎症浸潤基底腦膜、副腫瘤綜合徵和甲狀腺功能減退等。

某些疾病的病程亦與遺傳性共濟失調相似呈緩慢進展並有小腦萎縮，但不遺傳，被稱為“散發性共濟失調”。目前已確認部分患者存在基因突變，一些伴錐體外系和自主神經功能缺陷者屬多系統萎縮，常於55 歲後發病，而原發性晚發小腦共濟失調於40 ~ 55 歲發病。酒精中毒是最常見的中毒性病因，其典型症狀是下肢體徵重於上肢。谷蛋白共濟失調與循環抗麩朊抗體有關，易感個體攝入谷蛋白後即可出現進行性小腦共濟失調，以發病緩慢的步態共濟失調為臨牀特徵，約有半數患者伴感覺運動性軸索神經病，可發生於不伴小腸谷蛋白敏感性腸病（表現為乳糜瀉）患者，人類白細胞抗原DQ2（HLA⁃DQ2）蛋白在患者中呈高表達。副腫瘤性小腦變性常呈亞急性發病，最常見於小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤患者，其小腦變性可在發現腫瘤前出現，影像學檢查表現為小腦進行性萎縮，血液和腦脊液中可檢出抗神經（Yo）、抗自身（Hu）、抗核糖核酸酶抑制因子（Ri）等相應抗體，有助診斷。

（4）確定特殊的生化指標異常：某些遺傳性共濟失調伴特異性生化指標異常，如果血液化合物檢測比基因突變分析容易或治療試驗可行，則應優先選擇血液化合物檢查。① 共濟失調伴肌陣攣或肌陣攣癲，包括線粒體腦肌病、蠟樣脂質褐質沉積病（ceroid lipofuscinosis）、唾液酸沉積症（sialidosis）等。②肝豆狀核變性（HLD），有些肝豆狀核變性患者小腦體徵十分顯著，血清銅藍蛋白檢測有助於診斷。③β脂蛋白缺乏症，與維生素E 吸收障礙有關，但隨着年齡的增長其症狀可逐漸減弱。光學顯微鏡下常可發現棘紅細胞，且血清中不能檢測到β脂蛋白。④ 腦腱黃瘤病，以年輕人好發，主要表現為痙攣⁃共濟失調綜合徵、動脈粥樣硬化、白內障。腱黃瘤的存在和血清高膽甾烷醇水平有助於診斷顱內可能存在的黃瘤，鵝脱氧膽酸和普伐他汀對患者治療有效。

（5）確定特異性基因類型：有許多遺傳性共濟失調患者實驗室檢查並無特殊異常，唯有依賴於詳盡的臨牀資料所提供的線索，選擇基因突變和連鎖分析方法是確診的唯一手段。選擇基因檢測項目的主要依據是家族史、臨牀表型、疾病類型在人羣中所佔的比例。鑑於我國目前尚缺乏相應的臨牀和基因分析的流行病學數據，因此基因檢測主要依據家族史和特徵性表型進行選擇。

由上可見，SCA臨牀累及面廣，各型之間臨牀表型存在較大的重疊，臨牀分型非常困難，因此最終診斷SCA必須依靠基因檢測，但因其分型眾多，臨牀應用基因診斷前要注意以下幾點：

第一：明確臨牀診斷是關鍵，否則基因診斷無法進行下去。

第二：確定其遺傳方式，根據有無家族史確定其是家族性或散發性，家族性根據遺傳方式判斷是常染色體顯性還是隱性遺傳。

第三：根據臨牀特點推斷最可能的SCA亞型，確定基因檢測的先後順序，節約資源和時間。雖然各亞型之間臨牀表現重疊，但根據臨牀實踐及文獻報道認為各亞型之間仍存在一定區別，甚至有些亞型特徵明顯，如SCA7合併有黃斑萎縮、視網膜色素變性；SCA3具有突眼、腱反射亢進、面肌顫搐、肌痙攣、凝視障礙、周圍神經病；SCA4具有突出的多發性周圍神經病；SCA5表現為單純性小腦綜合徵；SCAl2具有早期上肢遠端震顫、逐漸發展成頭部震顫、共濟失調步態、腱反射亢進、運動減少、眼球運動異常，後期出現痴呆等。

第四：完成基因診斷。根據上述確定的順序進行基因診斷，必要時進一步測序證實。

由於臨牀診斷只是確定HA大致範圍，根據臨牀症狀、體徵無法確定其具體亞型，只有通過DNA檢測而達到基因診斷才能最終明確，這對於準確的遺傳諮詢、產前診斷甚至植入前診斷都具有重要的指導意義。在基因檢測的過程中，需要結合臨牀特點，遵循一定的診斷策略和程序，才能更快更準確地檢測出不同亞型。

診斷流程具有典型小腦共濟失調臨牀表現的患者，排除繼發原因後，可根據家族遺傳史確定遺傳類型。對脊髓小腦共濟失調患者而言，臨牀表現及基因突變頻率決定其分子檢測順序，由於臨牀上以SCA3 型最為常見，故篩查順序依次為SCA3、SCA2 和SCA1 型、SCA6 和SCA7 型，最後檢測SCA12 型、SCA17 型、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮等，其中，伴有帕金森樣表現的患者應首先篩查SCA2 和SCA3 型；有周圍神經病表現者首先篩查SCA3 和SCA4 型；單純小腦共濟失調且發病年齡較晚者首先篩查SCA6 型；有視網膜變性者首先篩查SCA7 型；呈痴呆或小舞蹈症者首先篩查齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮和SCA17 型；伴有肌陣攣表現者首先篩查齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮；癲發作者首先篩查SCA10 型和齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮；以震顫為主要表現者首先篩SCA2SCA8 和SCA12 型；具有智力障礙表現者首先篩查SCA17 型和齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮。在常染色體隱性遺傳性共濟失調中以Friedreich 共濟失調發病率最高，因此，應首先篩查Friedreich 共濟失調，其次為共濟失調⁃毛細血管擴張症，隨後檢測伴眼球運動不能共濟失調Ⅰ型和Ⅱ型、植烷酸貯積病、共濟失調伴選擇性維生素E缺乏症和β脂蛋白缺乏症等，其中，伴共濟失調和腓骨肌萎縮患者首先篩查腓骨肌萎縮型共濟失調（又稱Roussy⁃Lévy 綜合徵）；伴毛細血管擴張、反覆肺感染者首先檢測共濟失調⁃毛細血管擴張症；伴有眼球活動障礙、周圍神經病的患者首先檢測伴眼球運動不能共濟失調；伴周圍神經病、血清維生素E 水平降低的患者，首先篩查共濟失調伴選擇性維生素E 缺乏症；伴角膜K⁃F 環、肝硬化、血清銅藍蛋白水平降低患者主要篩查肝豆狀核變性，結果陰性者則應考慮其他亞型的常染色體隱性遺傳性共濟失調，也可能為常染色體顯性遺傳性共濟失調，需進行常染色體顯性遺傳性共濟失調相關基因的篩查。對於散發型脊髓小腦共濟失調患者，首先檢測SCA3 型和Friedreich 共濟失調，再依次篩查SCA6 型、SCA2型、SCA1 型、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮等。於兒童期發病的X 連鎖性共濟失調患者，則應先檢測腎上腺腦白質營養不良；而中晚年發病者首先檢測X⁃連鎖共濟失調。 ^[3-4] 

目前尚無能夠完全阻止遺傳性共濟失調病情進展的治療，遺傳性共濟失調的臨牀治療仍以經驗性對症治療為主，主要目標是減輕症狀、緩解病情進展，維持日常生活自理能力。

（1）共濟失調症狀：5⁃羥色胺1A（5⁃HT1A）受體激動藥丁螺環酮可部分改善輕度小腦共濟失調症狀[26]，坦度螺酮（Tandospirone）治療SCA3 型部分有效。應用左旋5⁃羥色胺（5⁃HT 前體）治療小腦共濟失調，療效尚不明確。D⁃環絲氨酸（NMDA 受體變構激活藥）可用於治療共濟失調，能夠部分改善軀體共濟失調和構音障礙，而對四肢共濟失調和眼球運動障礙效果不明顯。支鏈氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸等能夠顯著改善脊髓小腦共濟失調患者的小腦症狀，尤其對SCA6 型患者療效顯著，而且中等劑量更為有效，但具體機制尚未闡明。組蛋白去乙酰化酶抑制藥亦具有一定治療作用。此外，非藥物治療亦不失為輔助治療方法，例如：步態不穩可通過持續性神經肌肉鍛鍊加以改善；共濟失調伴骨骼畸形可行擇期矯形手術。此外，可嘗試施行小腦血管搭橋手術通過改善小腦供血而減輕患者共濟失調症狀，但療效不十分明顯；經顱磁刺激（TMS），可明顯改善患者軀幹共濟失調症狀，增加小腦血流量；慢性丘腦刺激（chronic thalamic stimulation）能夠部分改善SCA2 型患者的臨牀震顫症狀。

（2）錐體外系及痙攣症狀：左旋多巴（Levodopa）可通過血⁃腦脊液屏障進入中樞神經系統，經多巴脱羧酶作用轉化為多巴胺從而改善肌強直、運動減少等症狀；苯海索（Trihexyphenidyl）對中樞神經系統膽鹼受體有阻斷作用，可改善肌強直、運動減少等症狀；毒扁豆鹼（Physostigmine）則具有抗膽鹼酯酶作用；某些遺傳性共濟失調患者的中樞神經系統可通過補充丙酮酸脱氫酶，而改善腦組織乙酰膽鹼的合成；乙苯哌丁酮（Myonal）能夠抑制脊髓內多突觸、單突觸反射傳遞，抑制脊髓γ⁃運動神經元的自發性衝動，具有鬆弛肌張力之作用。共濟失調伴肌陣攣的患者可首選氯硝西泮，伴肌痙攣者適用氯苯氨丁酸，主要作用於γ⁃氨基丁酸B 型受體。新型抗癲藥物加巴噴丁（Gabapentin）可改善患者的小腦症狀，對肌痙攣和神經損傷後的疼痛效果也有較好療效。對於有肌張力障礙表現的患者可通過注射肉毒桿菌毒素治療。

（3）其他症狀：抗癲藥物卡馬西平可較好控制患者的癲癇發作症狀。目前，對於患者所伴隨的構音障礙症狀尚無有效的對症治療藥物，可通過言語矯正訓練進行改善。非藥物干預措施包括：改善生活環境、加強與患者交流、日常護理，以及對患者自我防護的行為訓練。

（1）認知功能障礙：目前尚無有效的藥物治療，對患者早期的心理治療策略包括認知行為干預治療，有助於症狀出現後的積極應對。心理治療主要採取認知治療，以改變患者非理性信念，改善認知曲解及負性思維，喚起患者的正性情感，使其發揮自身能動性。除此之外，還應加強情感關懷，當患者出現對事物不感興趣、自我評價過低時，應給予積極的關愛，幫助其重樹信心。儘量使患者擺脱單調的生活方式，積極主動與患者溝通，同時可採取團體治療方法，定期舉行病友交流會，讓患者之間互相交流、鼓勵。（2）抑鬱症：伴發抑鬱症的患者可首選選擇性血清再吸收抑制藥（SSRI），包括帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等；米氮平也有一定效果；喹硫平常用於併發幻覺者。伴有躁狂的患者，可選用心情穩定藥物如丙戊酸鈉、碳酸鋰；表現有強迫症狀、易激惹的患者，應提供情感支持，同時輔以選擇性血清再吸收抑制劑類抗抑鬱藥物。

（1）擴張血管和改善循環：①煙酸（Nicotinic acid）具有較強的周圍血管擴張作用，而且進入體內的煙酸可轉變為煙酰胺，後者是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內生物氧化過程。②維生素E 煙酸酯（Vit E，nicotinate）能夠直接作用於血管壁舒張周圍血管，促進腦組織血液循環。③ 環扁桃酯（Cyclandelate）具有直接擴張血管平滑肌，使血管擴張、增加局部腦血流量的作用。④己酮可可鹼（Pentoxifylline）可擴張外周血管，改善血液循環。

（2）神經元活化藥：此類藥物均具有提高神經元活性、延緩遺傳性共濟失調進展之作用。①胞二磷膽鹼（Citicoline）為核苷衍生物，可改善腦組織代謝，促進神經功能恢復。②吡硫醇（Pyritinol）為維生素B6衍生物，能夠促進腦組織葡萄糖及氨基酸代謝，改善腦血流量。③吡拉西坦（Piracetam）是一種γ⁃氨基丁酸衍生物，可直接作用於腦組織，具有保護和修復神經元作用。④都可喜（Duxil）具有抗缺氧、改善腦代謝和微循環的作用，從而增強神經元功能。⑤ 輔酶Q10（Ubidecarenone）可促進神經元代謝和呼吸功能，促進氧化磷酸化，具有抗氧化、保護生物膜結構完整性的功效。

（3）維生素類：對維持神經元正常代謝過程和改善功能有一定作用。儘管大多數遺傳性共濟失調患者可能並不缺乏維生素，但維生素具有保護神經元的作用，於改善患者病情有益。①維生素B1（Vit B1），參與體內葡萄糖代謝過程中的丙酮酸和α⁃酮戊二酸氧化脱羧反應，缺乏時氧化還原反應受阻，形成酮酸並使乳酸堆積，進而影響能量代謝。②煙酰胺（Nicotinamide），為輔酶Ⅰ和Ⅱ的組成成分，為許多脱氫酶之輔酶，缺乏時可影響細胞的呼吸代謝。③維生素B6（Vit B6），經代謝後可轉變為具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，後者為某些氨基酸的氨基轉移酶和脱羧酶的輔酶，參與體內的多種代謝過程。④維生素B12（Vit B12），作為輔酶參與體內許多物質的代謝過程，如在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的過程中起甲基傳遞作用、胸腺嘧啶核苷酸合成中的四氫葉酸代謝、三羧酸循環代謝和巰基酶代謝等，因此具有神經元保護作用。⑤維生素C（Vit C），參與氨基酸代謝和神經遞質的合成，多巴胺、去甲腎上腺素和5⁃羥色胺在體內的代謝過程中均需羥化酶的羥化作用，而羥化作用則需要維生素C 的輔助。⑥維生素E（Vit E），能夠增強細胞抗氧化作用，參與脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、芳香基硫酸酯酶等的代謝，對巰基酶具有保護作用。有益於伴選擇性維生素E 缺乏性共濟失調、β脂蛋白缺乏症患者補充維生素E。

應進行遺傳諮詢。預防措施包括避免近親結婚、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。本病發展緩慢，如無嚴重的的心肺併發症，多數不影響壽命。少數患者卧牀不起而殘廢。