褪黑素

依據2022年6月全國科學技術名詞審定委員會批准正式公佈的《睡眠醫學名詞》，褪黑素（melatonin）定義為：由松果體產生的一種胺類激素。在調節晝夜節律及睡眠-覺醒方面發揮重要作用 ^[8]  。

白色晶體，熔點116~118℃，紫外吸收峯位於278 nm ^[9]  。

目前利用化學合成方法是獲得褪黑素的主要來源，利用此方法制備褪黑素的工藝較成熟，純度高。臧等人從工業化角度綜述了褪黑素的很多合成路線 ^[10]  。如在吡啶中，用乙酸酐在室温下處理5-甲氧基色胺，獲得N,N-雙酰化衍生物，然後在鹼液中轉化而成，產率可達80% ^[9]  。

根據褪黑素的結構特點，可以看出吲哚環是褪黑素的核心部分，其合成路線按原料的不同可分為兩大類:造環合成和借環合成，前者由含苯環的簡單原料合成，後者由含吲哚環的原料合成。其中借環合成反應步驟較少，優勢明顯 ^[11]  。

褪黑素普遍存在於動物體內，具有親水和親油的雙重性質，可以與氫氧自由基和過氧自由基發生反應。從單細胞生物到脊椎動物，在諸多動物體內發現了褪黑素。松果體腺細胞從血液中提取的色氨酸經過一系列生物化學反應可進行褪黑素合成。色氨酸作為原料，經過羥基化、脱羧和甲氧基化，最終形成褪黑素 ^[12]  。

近年來，人們在植物體內也發現了褪黑素。同一植物不同部位的褪黑素含量不盡相同。一般來説，繁殖器官和花朵中的褪黑素含量較高。褪黑素可以使植物種子免受紫外線、低温等外界因素的侵害。高等植物中褪黑素的合成機制和動物體內褪黑素的合成機制是一樣的。植物中的色氨酸先脱羧形成色胺，再被羥化酶催化，生成5-羥色胺。色胺是吲哚乙酸的前體，可以用於吲哚乙酸的生成，因此與5-羥色胺形成一種競爭關係 ^[13-14]  。

①　LD50大於10g/kg（大、小鼠，經口）。

②　Ames試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗、小鼠精子畸變試驗，均為陰性。

③　屬內源性物質，故對機體並非異物，在體內有其自身的代謝途徑，不會造成體內蓄積。生物半衰期短，口服7~8 h後即降至正常人的生理水平。經3000多人口服試驗（數克，即正常劑量的數千倍，歷時1個月）未見異常。

④　不宜人羣及注意事項：青少年、孕婦及哺乳期婦女、自身免疫性疾病患者及抑鬱型精神病患者不宜服用。對駕車、機械作業前或作業時以及從事危險作業者不能服用 ^[9]  。

醫學專家指出瑞傑森和華特等人在《細胞》雜誌上發表有關松果體素的一系列實驗存在嚴重缺陷，這些研究者通過給年老的老鼠移植幼鼠的松果體組織來延長了其壽命。瑞傑森和華特假設，移植後的組織對松果體素更為敏感，由於某種原因使年老的老鼠獲得了新生。但實際上，實驗中的老鼠有一種不能生產松果體素的基因缺陷，把實驗結果歸功於松果體素是荒謬的。1999年11月6日，美國《休斯敦日報》發表了一篇題為《給松果體素使用者的警鐘》的報道，文中，哈佛醫學院查理士·加斯勒博士指出，一個由美國國家衞生部下屬的衞生院資助的研究表明，健康的老年人和年輕人體內產生同樣水平的松果體素，這個結果打破了傳統觀念。加斯勒説，老年人不應該相信那些督促他們在40歲以後吃松果體素的廣告。有些研究者認為，服用高劑量松果體素可能促進大腦血管收縮，增加中風的危險 ^[15]  。

褪黑素曾經在一些國家和地區一度風行，但因為褪黑素的功能並不確切，這股風很快消退。世界範圍內，除美國等少數國家和中國香港地區把褪黑素視為保健食品外，加拿大、英國、法國、意大利、愛爾蘭等絕大多數國家（地區）均對褪黑素的使用持謹慎態度 ^[16]  。

近幾年，褪黑素相關產品被年輕人士尤其白領推崇為“助眠神藥”，在多次電商活動的銷量排行中，“褪黑素”類產品銷量也位居保健品品類前列。目前，對於褪黑素的研究結果支持其適用於晝夜節律性睡眠障礙、時差綜合徵以及兒童睡眠障礙等情況，有這些問題的人羣可以在醫生指導下使用褪黑素進行治療。褪黑素不適合長期服用，短期口服適量褪黑素通常是安全的。但褪黑素不適合長期服用，人們應該像看待其他任何安眠藥一樣看待褪黑素，並在醫生的監督下使用 ^[17]  。

褪黑素熱潮剛剛興起不久，美國衞生部的專家就在一個專門研討會上提出警告，若任意亂吃，可能有危險。一位研究人員表示，美國食品藥物管理局把褪黑素當成食物補充品，所以不以藥物列管，但市面上的褪黑素產品劑量太高，因此有的會造成低體温、釋放過多泌乳激素導致不孕，還有降低男性性慾的副作用。其他如國立營養食物學會也強調，必須在醫生指導下、低劑量使用，以免發生危險 ^[16]  。

天津市安定醫院睡眠醫學科副主任醫師孫芸提醒“褪黑素也會與其他藥物之間相互作用，在服藥時應注意。”褪黑素不要和抗凝劑、抗血小板藥物、草藥、抗驚厥藥物、治療高血壓藥物、治療糖尿病藥物、避孕藥、免疫抑制劑以及降低癲病發作闡值的藥物一起服用，否則不僅會影響這些藥物的治療效果，還會引起嗜睡等副作用。

同時有些人羣也不適合服用褪黑素，包括孕婦和哺乳期婦女、備孕女性、服用避孕藥者、抑鬱症患者，以及風濕關節炎、紅斑狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病患者。對於不適合服用褪黑素的人羣，其實可以從天然食品中攝取褪黑素：番茄、洋葱、黃瓜、櫻桃、香蕉、燕麥、玉米、牛奶、芝麻、南瓜子、杏仁果、黑核桃、姜等都含有褪黑素 ^[17]  。

目前，國際上對褪黑素的管理有兩種類型。一類是將褪黑素作為膳食補充劑來管理,如美國等。我國將褪黑素作為保健食品來管理,要求褪黑素的純度達99.5%，並由省級以上衞生行政部門認定的檢驗機構進行嚴格的毒理學安全性評價和功能性實驗等檢驗。另一類國家視褪黑素為藥品，須開發成新藥才准許使用。任何藥物隨着劑量的增加必會產生毒副作用，保健食品、中藥也如此，許多老百姓天天服用的人蔘、維生素也不能例外，關鍵是掌握好劑量 ^[18]  。

2012年8月28日英國《每日郵報》報道，美國倫斯勒理工學院的研究人員稱，睡前使用電腦或手機可能影響褪黑激素水平，進而影響睡眠，其中青少年最容易受影響。研究發現，睡前只要使用2小時帶有背光顯示屏的電子產品，就可導致褪黑激素被抑制22%，從而引發睡覺時間減少、易被打斷等睡眠問題 ^[19-20]  。

國內外公認比較適合服用褪黑素的人羣。一類是需要倒時差和倒班的人羣。由於晝夜節律和期望的睡眠和工作時間存在偏差，導致這部分人羣入睡和覺醒困難。可以通過補充外源性褪黑素調整睡眠和覺醒時間。另一類是中老年人。隨着年齡的增長，松果體逐漸萎縮直至鈣化，相應分泌的褪黑素減少，造成生物鐘的節律性減弱，導致睡眠減少和早醒。通過補充褪黑素，可以促進入睡，加深睡眠。長期服用褪黑素的有效性和安全性也有待驗證。醫生提醒，如果睡不着是因為焦慮或者其他軀體疾病導致，服用褪黑素就沒有很好的效果，而且長期服用褪黑素的有效性和安全性也有待驗證 ^[21]  。

陶俊教授團隊發現了褪黑素具有增強植物莖稈強度的新功能。該團隊通過進一步研究發現，褪黑素增強芍藥花莖強度的主要調控機制一方面是促進木質素積累，另一方面褪黑素可增加木質部次生細胞壁厚度。該研究提出了褪黑素新的生物學功能，為提高芍藥切花莖稈品質提供了新途徑 ^[22]  。