藥物設計

本書內容分為四大部分。前兩章介紹了藥物設計的概況及一些必備的基礎知識，第三章和第四章分別介紹了經驗層面的兩個藥物設計原理——生物電子等排原理和前藥原理。第五至第八章對計算機輔助藥物設計的一些原理和方法進行了闡述。最後兩章針對藥物設計研究中的最新發展趨勢進行了介紹，內容包括組合化學和高通量篩選、化合物的ADME性質及其在新藥開發中的應用。

本書既可作為應用化學專業高年級本科生的教材，同時也可作為藥學、化學及相關專業大學生和研究生、藥物研究人員的教學或科研參考書使用。 ^[1] 

第1章緒論1

11引言1

12新藥的發現1

13藥物開發程序3

14藥物設計4

15藥物設計學科的發展趨勢7

參考文獻9

第2章理論基礎10

21分子生物學基礎10

211蛋白質10

212核酸14

213酶和輔酶15

214脂類16

215糖類17

216離子通道17

217生物膜18

22分子藥理學基礎20

221受體與配基20

222藥物受體相互作用的方式與本質21

223藥物受體之間的鎖匙關係23

224藥物受體相互作用力類型26

23理論計算方法28

231分子力學28

232分子動力學29

24統計分析方法30

241迴歸分析31

242聚類分析33

243判別分析34

244主成分分析35

245偏最小二乘分析35

參考文獻36

第3章生物電子等排原理與藥物設計37

31生物電子等排37

32生物電子等排原理與藥物設計38

321經典的生物電子等排的藥物設計40

322非經典的電子等排的藥物設計54

參考文獻58

第4章前藥原理與藥物設計59

41前藥原理59

411前藥59

412前藥原理59

42載體前藥（小分子載體前藥）60

421酯類前藥60

422酰胺類前藥69

423胺和季銨型前藥71

424縮酮前藥72

425曼尼希鹼前藥72

43雙前藥72

431羥基類藥物的雙前藥73

432羧基藥物的雙前藥75

433磷酸基藥物的雙前藥78

434胺類藥物的雙前藥78

435雜環—NH—的藥物雙前藥80

436磺酰氨基藥物的雙前藥81

437其他類雙前藥81

44聚合前藥82

441糖類前藥82

442環糊精類前藥85

45協同前藥86

451解熱鎮痛藥與非甾體抗炎藥的酯類協同前藥87

452抗生素縮醛協同前藥87

453抗生素與喹諾酮類抗菌藥協同前藥88

454鈣拮抗劑與β受體阻斷劑協同前藥89

455利尿藥與β受體阻斷劑協同前藥90

456肼噠嗪與β受體阻斷劑協同前藥90

457一氧化氮供體協同前藥90

46生物前體前藥93

461醇類前藥93

462醛類前藥94

463內酯前藥94

464叔胺前藥94

465偶氮化合物前藥95

466亞碸前藥95

467酮前藥96

468環狀前藥96

參考文獻96

第5章藥物的定量結構活性關係97

51引言97

52QSAR中常見的數學建模方法98

521模型的形式已知（或已預先假設）98

522模型形式未知99

523人工神經網絡100

524常見的數學建模軟件106

53藥物設計中QSAR常用的參數106

531電性參數106

532立體參數107

533疏水性參數109

534用於計算參數的常用軟件介紹112

543DQSAR113

541CoMFA簡介113

542CoMFA應用實例115

543CoMSIA簡介116

544HQSAR方法簡介117

參考文獻118

第6章量子化學在藥物設計中的應用119

61量子化學基礎119

611薛定諤方程119

612分子軌道理論120

613從頭算123

614半經驗量子化學方法124

615密度泛函理論126

616QM/MM方法128

62量子化學參數與結構活性關係128

621量子化學參數128

622應用實例之一：喹諾酮類化合物的定量結構抗菌活性關係132

623密度泛函理論計算的描述子在定量構效關係中的應用133

624量化參數與其他結構參數相互結合134

625量化參數在定量構效關係研究中的優勢及侷限性134

63量子化學在藥物設計中的其他應用134

631量化計算用於前藥設計134

632量化計算通過獲得酶活性位點的結合信息來指導藥物設計137

633量化計算通過獲得酶促反應過渡態結構信息來指導藥物設計139

64量子化學軟件及資源簡介140

641量子化學軟件140

642量子化學資源144

參考文獻146

第7章分子對接與藥物虛擬篩選147

71分子三維結構數據庫簡介147

711蛋白質結構數據庫PDB147

712小分子數據庫147

72類藥性分析151

721簡單的計算方法151

722功能基團的方法152

723神經網絡的方法152

724遞歸分區法153

725聚類法分析153

73藥效基團及三維結構數據庫搜尋153

731基於配體的藥效團模型154

732基於受體的藥效團構建的方法155

733藥效基團的應用157

74分子對接160

741分子對接的基本方法160

742自由能計算與打分函數164

743虛擬篩選的具體流程166

744分子對接的應用167

745DOCK具體操作實例171

參考文獻174

第8章全新藥物設計175

81全新藥物設計的基本原理和主要問題175

82全新藥物設計的一些重要方法176

821活性位點分析法176

822分子連接法177

83全新藥物設計的重要應用178

參考文獻180

第9章組合化學與藥物開發181

91組合合成技術181

911混合分裂合成法181

912同步平行合成法182

913交替分合法183

914混合試劑合成法183

92組合合成方法184

921固相組合合成184

922液相組合合成194

93組合化合物庫198

931類肽庫198

932寡脲198

933磺酰肽和插烯磺酰肽199

934低聚氨基甲酸酯199

94虛擬組合化學庫200

941Legion軟件200

942CombiLibMaker200

95組合化學在藥物開發中的應用201

951天然產物類似物庫201

952基於靶標酶的藥物設計203

參考文獻204

第10章化合物的ADME性質與藥物開發206

101藥物動力學基本概念206

1011藥物的ADME過程206

1012隔室模型210

102藥物動力學參數與分子結構的關係210

1021藥物的小腸吸收與分子結構的關係211

1022藥物的經皮吸收與分子結構的關係212

1023藥物透過角膜的吸收與分子結構的關係213

1024藥物在腦組織中的分佈與分子結構的關係214

103藥物動力學在藥物開發中的應用214

1031實驗設計215

1032隔室模型求解藥物動力學參數216

1033其他方法求解藥物動力學參數226

參考文獻227 ^[1]