脆性X綜合徵

其典型的特徵為中度到重度的智力障礙，巨睾丸（50%患者睾丸體積達30～50ml，正常值為20ml）、大耳朵、語言障礙、智力低下，智商（IQ）為0～50。由於女性有兩條X染色體，多為攜帶者，其中2/3智力正常，1/3有輕度智力低下。

將Xq27處有脆性部位的X染色體稱為脆性X染色體(fragileXchromosome),簡稱fra(x),因此所導致的疾病稱為脆性X染色體綜合徵（fragileXsyndrome）(OMIM309550)。大量資料表明，fra(x)的發生率約佔X連鎖智能發育不全的病人的1/2～1/3，在一般男性羣體中，其檢出率為1.8/1000。其發生率僅次於先天愚型（唐氏綜合徵）。

由於脆性X智力低下基因（FMR1）5'非翻譯區遺傳不穩定的（CGG）n三核苷酸重複序列，（CGG）n在正常人中約為8～50拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到52～200拷貝，同時相鄰的CpG島未被甲基化，稱為前突變(premutation)。前突變者無或只有輕微症狀。女性攜帶者的CGG區不穩定，在向後代傳遞過程中拷貝數逐代遞增(即動態突變)，以致在男性患者和脆性部位高表達的女性中，CGG重複數目達到200～1000拷貝，相鄰的CpG島也被甲基化，稱為全突變(fullmutation)。幾乎所有患者不表達或只有低表達的FMR1mRNA，從而出現臨牀症狀。這是動態突變的典型疾病之一。

另一種位於Xq28的FMR2基因的動態突變導致脆性E智力低下症，與該基因5'非編碼區的GCC重複片段有關，正常重複數目為7～35，前突變為130～150，全突變為230～750。

根據本病典型的臨牀症狀可基本作出診斷。利用染色體核型分析，可對脆性X綜合徵進行確診。脆性X染色體的檢出率受培養基成分和時間的影響。去除培養基中的葉酸或添加誘變劑有利於檢出。女性雜合子的檢出率隨年齡而降低。利用Southern雜交或擴增片段長度多態性(AFLP)檢測方法可對脆性X綜合徵作出準確的基因診斷和產前基因診斷。FMR1基因編碼蛋白的特異性抗體檢測FMRP蛋白，也是脆性X綜合徵診斷的常用方法。

目前本病尚無有效療法，產前診斷和選擇性流產是本病預防的主要手段。

本病屬X連鎖顯性遺傳病，也是常見的染色體病之一。家系分析時，與本病相關的非經典孟德爾遺傳方式包括動態突變、基因組印跡和遺傳早現，要特別注意本病前突變的傳遞方式。表型正常的男性傳遞者的前突變基因傳遞給女兒時，重複片段不變或減少，而無臨牀症狀的前突變女性攜帶者在傳遞給下一代時，重複數目明顯增加，後代可出現男性患者。通常前突變發生動態擴增為全突變的概率約80％，前突變的重複數目越多，女性配子減數分裂過程中動態擴增的可能性越大，即越容易產生全突變。這一規則在產前診斷和遺傳諮詢中非常重要。

例如一個男性前突變與正常女性所懷胎兒，如果是男胎，不會有患病風險；如果是女胎，則只能是前突變攜帶者，不會是全突變患者。如果該女性攜帶者將來與正常男性結婚後，他們所懷男胎則有可能出現全突變患者。假定前突變動態擴增為全突變的概率為80％，則有1/2×80％＝40％的概率生育男性患胎，而只有10％的概率生育正常男胎。同理可推斷，他們所懷女孩，有40％概率為全突變攜帶者，10％概率為完全正常女性。由於X染色體選擇性失活，約30～50％的女性攜帶者也有臨牀症狀。本病嵌合體(即同時存在前突變和全突變者)的男性出現智力低下的風險與全突變女性攜帶者相同。