網格細胞

動物跟人類一般靠三種類型的細胞來認路，分別是：方向細胞、位置細胞和網格細胞。但人類一直尚未確定大腦中存有網格細胞。 ^[1] 

2005 年Hafting 等人通過變換實驗箱的幾何外形和內徑，記錄大鼠在不同實驗箱覓食過程中內嗅皮層的神經元放電活動，發現了具有強烈空間放電特性的網格細胞在有關嗅皮層參與空間記憶的早期實驗探索中，研究者們發現嗅皮層存在空間放電特徵的神經元，但較之位置細胞，嗅皮層神經元的放電比較微弱且放電野分散。因此，在長達30 年空間記憶的神經機制研究中，多數學者只關注於海馬體神經網絡內部的研究。但有關研究發現在嗅皮層記錄到微弱放電特徵的細胞僅僅出現在內嗅皮層的中間及腹側，更多研究證實嗅皮層背側神經元具有強烈的空間放電活動，這一腦區神經網絡的關鍵成分就是“網格”細胞。當大鼠在二維空間中活動時，網格細胞對應於一個特定的空間位置發生重複性規律放電，這個相對狹小的空間範圍稱為網格細胞的放電野，多個放電野相互交疊成一個個節點，即網格節點。連接網格節點形成相連接的三角形遍及整個空間環境，基於這種網格結構，將在dMEC 發生強烈空間放電特徵的神經元稱之為網格細胞。動物在活動空間中到達任一網格節點時，都有相應的網格細胞發生最大放電。

2013年英國《新科學家》8月4日發佈消息顯示，科學家通過一項實驗證明，在人類的內嗅皮層外觀察到了網格細胞，並推測可能有一個巨大的網格細胞網絡，幫助人類形成記憶情景。

為了探尋人類大腦中是否確實存在網格細胞，美國德雷克塞爾大學的約書亞·雅各布斯和同事對14名志願者進行了測試。這些志願者都為治療癲癇而在大腦中植入了電極。 ^[2] 

研究人員讓志願者玩一個電腦遊戲，從而記錄他們大腦中一系列單細胞的活動情況。在該電腦遊戲中，志願者駕車行駛在開闊空間中，他們要搜尋一些物體，並記住他們找到物體的地點。然後，他們必須儘快再次確定這些物體的位置，不過這次，除非志願者到達正確的目的地，否則他們就無法看到這些物體。 ^[2] 

電腦的虛擬環境缺乏特定的視覺線索來提示物體的位置，研究人員希望志願者能對物體的位置形成一個心理圖像，這要求被測試者使用網格細胞。 ^[2] 

研究表明，單細胞有規律地進行發射，形成類似動物大腦中可見的那種三角形模式。同動物的情況一樣，這些單細胞大多數存在於內嗅皮層和扣帶皮層中。一些細胞出現在同形成新的情景記憶有關的前額葉皮層上。在內嗅皮層外觀察到了網格細胞，這是人類擁有網格細胞的首個直接證據。 ^[2] 

網格細胞的放電野與空間位置有着準確的對應關係，一個網格細胞只對應於一個放電野，放電野遍及實際空間環境的整個範圍，即大鼠在到達空間環境的任一網格節點處，都有相對應的網格細胞發生最大放電。

網格細胞的放電野相互聚集，形成一個個的節點將整個的空間環境劃分成一種規則的網格結構圖，簡稱網格圖。網格節點之間的距離是相等的（39~73 釐米，標準差為3.2 釐米），節點之間形成的角度為60°，連接各個節點，即呈現出等邊三角形陣型。空間範圍擴大時，網格結構不發生改變，節點之間的距離不變，但節點數量增多，即網格結構密度不變，使放電野範圍具有無限擴大的可能。

網格細胞獨特的放電特徵，以及它與位置細胞之間存在的特殊聯繫，都為空間記憶的神經機制的研究提供了新的視角。關注網格細胞與位置細胞的交互作用、內嗅皮層與海馬體在記憶儲存中的重要性，明確網格細胞的自身特性、網格圖的形成機制，以及網格圖在內嗅皮層上所具有的地形特徵，對於完善空間記憶的研究具有重要意義。

對存在認路困難的人來説，對有關神經迴路的任何發現都會很有幫助。在未來可以研發一些藥物或大腦刺激技術，並利用這類技術來改善網格細胞的活動。

有關網格圖形成的理論模型目前有兩大類： 第 一 類 為 局 部 神 經 元 網 絡 模 型 （ local network activity） 。這一模型的發展最早依據的是Rolls & Treeves 提出的理論，他認為神經網絡可以有多個“吸引子”，每個“吸引子”對應於空間環境中的一個位點，通過“吸引子”之間的相互聯繫來實現神經網絡對整個空間環境的編碼作用（Rolls & Treves, 1998） 。McNaughton 等人 2006年提出在生命早期，內嗅皮層具有地圖形的神經網絡，它以“教導員”的角色訓練網格細胞遵從Hebb 分佈規律形成模塊，空間環境的“吸引子”表徵也由此形成（McNaughton, Battaglia, Jensen, Moser, & Moser, 2006） 。正是依據內嗅皮層分子排列方式的特異性， 以及網格細胞放電參數中“間距 ” 和 “ 方 位 ” 呈 現 的 地 圖 形 特 徵 ， Fuhs & Touretzky 2006 年提出內嗅皮層有大量的網格細胞集羣，每個細胞集羣具有相同的網格間距和方位，細胞集羣中網格細胞位相的隨機變化，而相鄰 細 胞 集 羣 間 的 位 相 又 具 有 連 續 性 （ Fuhs, Touretzky, 2006） 。這一觀點很大程度上印證了MaNaughton 的假説，也解釋了網格細胞位相上的不規則性，細胞集羣形成了不同的“吸引子”單元對空間環境進行表徵（Moser, Kropff, & Moser, 2008） 。這一模型簡易、形象，將網格細胞放電結構特徵與神經網絡的細胞排列特徵進行了對應，對於深入研究網格細胞放電特徵具有啓迪作用，然而不能有效地反映出網格細胞的放電機制。

第二類主要集中於 Burgess 2007 年提出的振盪干擾模型（oscillatory interference mechanism），它是在位置細胞放電的雙向振盪干擾模型的基礎上提出的， 即將兩個不同來源的 theta 波進行疊加，呈現出一種相位進程（Burgess, Barry, &O’Keefe, 2007） 。當大鼠在空間環境中活動時，嗅皮層-海馬系統中腦電圖現出 8~12Hz 的 theta波振盪。O’Keefe & Recce 於 1993 發現當大鼠在放電野範圍中活動時，海馬位置細胞放電呈現theta 波震盪（O’Keefe & Recce, 1993） 。Hafting等人於 2006 年也發現了嗅皮層網格細胞的這種特點（Hafting, Fyhn, Moser, & Moser, 2006） 。此外，在嗅皮層-海馬系統中，內嗅皮層的以下解剖和功能特徵也支持這一理論模型：（1）內嗅皮層第Ⅱ層含有的星狀細胞（網格細胞） ，在 theta 波頻範圍內呈現出局部閾下膜電位振盪（intrinsic sub- threshold membrane potential oscillations）特徵；（2）內嗅皮層接受前下託的信息投射，獲得頭部朝向的信息。不同頭向細胞投射來的方向信息通過內嗅皮層神經元不同樹突的 theta 波振盪反映出來，並進行疊加整合。軀體輸入的 theta波振盪（速度信息）與各神經元 theta 波振盪（方向信息）上的相位差整合過程實際是速度信息的整合過程，即此完成路徑整合過程中利用自身運動信息（方向和速度）實現空間記憶的編碼功能（Burgess, Barry, & O’Keefe, 2007；Hasselmo, Giocomo, & Zilli, 2007；Blair, Welday, & Kechen, 2007） 。這一模型較之雙向振盪干擾模型更易形成三角形密佈的網格結構（Burgess, Barry, & O’Keefe, 2007） ，也從側面印證了多線性振盪干擾模型的可靠性。 軀體信息的 theta 波振盪與各神經元的 theta 波振盪進行整合，經過一個慢速調整，得到體現各偏愛方向的空間線形振盪波，多個線形振盪波在空間結構中交叉整合，得到三角形密佈的網格結構圖，且三角形之間相互成 60°，網格節點即為波峯重疊點，相應放電參數由神經網絡的整體活動所調節。

嗅皮層網格圖式的放電結構引發了廣泛關注，研究者認為網格細胞可能是空間定位導航系統的重要組成成分。在動物進行空間定向時，大腦不斷讀取運動過程中線性及非線性的自身運動信息，並利用空間中各個位點的信息進行計算和整合。基於動物自由覓食活動的研究，這一過程被稱為路徑整合（path integration, PI） ，即動物在不斷運動的過程中，時刻保持與環境中重要位置的矢量關係，且這種矢量關係不斷得到更新。這種整合為動物的內部空間記憶提供隨時更新的位置信息，尤其是方位、間距等。此外，路徑整合具有自動性和持續性，可以使動物在空間活動的任何位置、任何時間終止或開始。在這一過程中路徑整合器發揮着關鍵作用，它依賴於一種內部作用機制，能夠在不使用外界線索的條件下實現路徑計算（Etienne & Jeffery, 2004） 。早前有研究發現海馬位置野在黑暗條件下仍然能保持，這促進了人們對空間定位系統中路徑整合器的探索（Leutgeb, Leutgeb, Moser, & Moser, 2005） 。然而海馬體似乎並不是路徑整合器的所在地，因為一個位置細胞可以對應於多個放電野，交錯重疊的多個放電野不能精確反映隨自身運動而不斷變化的空間位置信息（O’Keefe & Burgess, 2005; Moser, Kropff, & Moser, 2008） ； 網格細胞被證實具有路徑整合器的功能，它與放電野的一一對應關係，以及網格圖式的放電結構使得內嗅皮層與整個空間環境之間建立了穩定而有效地靶向關係，且能保障在空間矢量關係上發生同步變化（Hafting, Fyhn, Molden, Moser, & Moser,2005; Guanella & Verschure, 2006; Fyhn, Hafting, Treves, Moser, & Moser, 2007）。

嗅皮層-海馬迴路為空間記憶的動態表徵提供了有效保障。來自內嗅皮層的空間信息和嗅周皮 層 的 非 空 間 信 息 在 海 馬 體 中 進 行 整 合（Hargreaves, Rao, Lee, & Knierim, 2005） ，當動物再次進入熟悉環境時，存儲在海馬中的空間和非空間信息激活了內嗅皮層的路徑整合器，這一功能通過海馬與嗅皮層間的信息聯繫得以實現（Witter & Moser, 2006）。網格細胞利用自身運動中的速度和方向信息，獲得適時的空間動態表徵以確定動物在空間環境中的相對位置。此外，海馬傳入的反饋信息能夠調整網格細胞利用自身運動信息進行整合時發生的累積錯誤，確保網格圖的準確性和穩定性（Fyhn, Hafting, Treves, Moser, & Moser, 2007） 。綜之，網格細胞利用自身運動信息進行空間編碼，在路徑整合過程中充當了路徑整合器的功能，所形成的穩定網格結構對於大腦形成空間動態表徵不可或缺，發揮着重要的作用。