糖肽

糖肽連鍵的主要類型有兩種：

一，N–糖肽鍵，是指β–構型的N–乙酰葡糖胺異頭碳與天冬醯胺的γ–酰胺N原子共價連接而成的N-糖苷鍵。

二，O–糖肽鍵，是指單糖的異頭碳與羥基氨基酸的羥基O原子共價結合而成的O–糖苷鍵。

糖肽是一類寡糖與多肽相結合的大分子化合物。

糖肽在糖類藥物研發，如糖肽類抗生素和抗腫瘤疫苗的研發中有重要應用。經過幾十年的發展，多肽的合成技術目前已經十分成熟，寡糖的合成在最近幾年也取得了進展。然而關於糖肽的合成，仍然是極具挑戰的難題。 ^[1] 

2020年9月，中國科學院上海藥物研究所文留青課題組與南方科技大學教授王鵬合作完成了通訊論文並在線發表在Angew.Chem.Int.Ed.上。 ^[1] 

該研究報道了利用商業化多肽合成儀和化學酶法合成策略合成帶有複雜寡糖結構的糖肽（Proof of Concept）。

在該研究中，研究人員通過篩選大量可用於固相合成的固相載體，發現了一種表面被氨基化的硅球，它可以同時被用作有機相的肽鏈合成與水相寡糖合成（酶反應）。這種硅球僅表面具有氨基基團，因此研究人員設計了可斷裂的linker將硅球樹脂與起始氨基酸相連接。雖然這種硅球樹脂裝載效率比常用的多肽合成的固相樹脂低，但可以同時支持有機相中進行的多肽合成反應與水相中進行的酶催化反應。 ^[1] 

基於此，研究人員結合商業化多肽合成儀開發出了包含兩相反應的體系，用於糖肽合成的技術平台。將裝載有初始氨基酸的樹脂預先加入到反應釜中，然後合成儀自動將下一個氨基酸與縮合試劑（脱保護試劑）加入反應釜中，反應完成後加壓過濾其餘試劑，即完成一個循環。

通過設置反應程序，可以使對應的氨基酸依次進行循環反應，在多個循環後就可得到目標肽鏈。之後系統切換為水相，將不同的糖基轉移酶與對應的糖核苷依次進行同樣的循環反應（反應温度為37℃），經過多個循環後就可以得到目標糖肽，然後將糖肽從樹脂上洗脱。

該糖肽合成平台簡單易操作，基於商業化的多肽合成儀實現了13種複雜糖肽（10種腫瘤標誌物MUC1糖肽與三種HIV糖肽）的半自動合成。 ^[1] 

目前看來，革蘭陽性菌抗菌藥物起到了不錯的效果，特別是第二代糖肽類抗生素(GPAs)–奧利萬星(Oritavancin)和達巴萬星(Dalbavancin)的開發，但面對不可避免的糖肽類抗生素的耐藥性問題，開發新的GPAs藥物仍是必要的。 ^[2] 

在2019年底臨牀開發的187個傳統抗菌劑項目中，有小部分研究(n=35，19%)為已知抗生素類(舊靶標)的改進衍生物，包括β–內酰胺類–青黴素結合蛋白的其他抑制劑、氟喹諾酮類–新型細菌拓撲異構酶抑制劑、氨基糖苷類、多粘菌素和大環內酯類；大部分項目(n=135，72%)專注於新的靶標研究，包括合成和天然抗菌肽(AMPs)，天然產物和LpxC抑制劑；而在此基礎上，幾乎一半的項目主要針對革蘭陰性菌，只有約10%的項目針對革蘭陽性菌(主要是葡萄球菌)。

目前治療革蘭陽性菌感染的藥物包括糖肽類（通過與脂質Ⅱ結合抑制肽聚糖合成：萬古黴素、替考拉寧，以及特拉萬星、奧利萬星和達巴萬星）、脂肽類（破壞細胞膜：達託黴素）、噁唑烷酮類（抑制蛋白質合成：利奈唑胺以及特地唑胺）、頭孢菌素（通過與青黴素結合蛋白結合抑制肽聚糖合成：第五代頭孢洛林和頭孢吡普）和甘氨酰四環素（抑制蛋白質合成：替加環素）。 ^[2]