生殖毒性

生殖毒性需要考察隊動物成年期和從受孕到幼仔性成熟的發育各階段的給藥影響，測定出給藥所致的速發和遲發效應，其觀察應持續一個完整的生命週期，即從某一代的受孕到其下一代受孕的時間週期。通常將生命週期分成以下幾個階段:A從交配前到受孕 (成年雄性和雌性生殖功能、配子的發育和成熟、交配行為、受精) ;B從受孕到着牀 (成年雌性生殖功能、着牀前發育、着牀) ;C從着牀到硬齶閉合 (成年雌性生殖功能、胚胎髮育、主要器官形成) ;D從硬齶閉合到妊娠終止 (成年雌性生殖功能、胎仔發育和生長、器官發育和生長) ;E從出生到離乳 (成年雌性生殖功能、幼仔對宮外生活的適應性、離乳前發育和生長) ;F從離乳到性成熟 (離乳後發育和生長、獨立生活的適應能力、達到性成熟的情況) 。 ^[1] 

我國現行的《藥品註冊管理辦法》中規定, 對用於育齡人羣的藥物, 應當根據其適應症和作用特點等因素對生殖毒性風險進行評價, 必要時提供生殖毒性研究資料;CDE於2006年起草了《藥物生殖毒性研究技術指導原則》, 並於2012年正式頒佈。指導原則詳細闡述動物、給藥劑量、給藥方法、試驗方案選擇的基本原則, 並介紹一些常用的試驗方案, 對所獲得數據進行分析及評價要求, 以及所涉及的科學原理與背景。 ^[2] 

給藥途徑應與臨牀擬用途徑相似, 給藥次數通常為每天一次, 至少設3個劑量組用以明確劑量–反應關係, 可選擇與重複給藥毒性研究相似的劑量。通常期望高劑量應該出現一些輕微的母體毒性反應, 限制生殖毒性試驗給藥高劑量值的因素主要包括: (1) 體質量增長的減緩; (2) 體質量增長的加快, 尤其是該變化與體內穩態機制失調有關時; (3) 特殊的靶器官毒性; (4) 血液學、臨牀生化檢查; (5) 放大的藥理作用, 該作用不一定表現為明顯的臨牀反應; (6) 受試物的理化性質或給藥劑型, 以及給藥途徑, 可能限制實際的給藥量。在大多數情況下, 1 g/ (kg·d) 為最大給藥限量; (7) 動力學研究對確定低毒化合物高劑量給藥時的全身暴露情況是有幫助的, 若劑量的增加並不導致血漿或組織中濃度的升高, 劑量增加的意義就很小; (9) 預試驗中胚胎–胎仔死亡率的明顯增加。 ^[1]