王大成

王大成(5張)

1940年6月，王大成出生於四川成都。

1958年，王大成進入中國科學技術大學生物物理系學習。

1963年，王大成從中國科學技術大學畢業，畢業後進入中國科學院生物物理研究所工作，先後擔任研究實習員、助理研究員、副研究員、研究員，副所長。

1982年，王大成前往德國馬克斯－普朗克生物化學研究所，生物大分子結構實驗室學習工作（至1984年）。

1988年，王大成前往英國約克大學化學系蛋白質晶體學實驗室學習工作（至1984年）。

2005年，王大成當選中國科學院院士 ^[3]  。

王大成早年主要研究蛋白質激素、多肽神經毒素及動植物天然防禦蛋白（包括抗真菌、抗病毒、抗腫瘤蛋白），參加中國胰島素晶體結構研究。主要成果曾獲國家自然科學二等獎2次，中國科學院科技進步一等獎。之後他領導研究組研究方向為病原結構生物學，主要研究外源（如病原體感染）和內生（如生理基因突變）病原因素致病，以及宿主應答的蛋白質結構-功能基礎，及其基於三維結構的分子機理。疾病的發生與防禦及相關免疫反應都有特定的路徑，其中重要相關蛋白質及其功能複合物是主要結點，研究在這些致病通路中關鍵蛋白質及複合物的三維結構及其與致病功能的關係，將為深入解析疾病發生與防禦機制提供精確定量的新知識新原理，從而對相關疾病的防治和藥物設計具有一定意義 ^[1]  。

王大成研究組的主要研究內容包括下列四個方面：

一、重要病原菌致病關鍵蛋白質的結構-功能和分子機制

（1）結核桿菌（MTB）易感性、潛伏性和耐藥性相關蛋白質結構-功能基礎：發現與鑑定這些MTB致病特性密切相關的蛋白質，解析三維結構，揭示相關作用機理；（2）革蘭氏陰性菌效應蛋白的結構-功能及致病機理：重點研究痢疾桿菌，幽門螺旋桿菌和綠膿桿菌III型，IV型和VI型分泌系統相關的毒力因子和致病相關蛋白的三維結構及其與功能關係。

二、一些內源性疾病的蛋白質結構-功能基礎

（1）內源性基因突變所致神經退行性疾病相關（如AOA1，I型共濟失調伴眼動不能症）蛋白質及其病理性作用配體複合物的三維結構與疾病的關係；（2）內源神經血管瘤和母細胞瘤相關蛋白質CCM系列三維結構及其招募致病通路中重要蛋白質的結構原理研究。全面完成人腦海綿狀血管瘤（CCM）致病通路中的關鍵安蛋白CCM2與其靶蛋白MEKK3激酶調控結構域複合物的三維結構，發現功能單位組裝的結構機理，揭示其介導腦血管瘤生成原初過程的分子基礎，論文發表於Structure（Structure2015,23,1087–1096）。

三、宿主細胞應答病原體入侵的免疫反應蛋白質結構-功能基礎

（1）宿主細胞識別病原相關分子模式受體（PatternRecognitionReceptors,PRRs）的結構生物學研究：Toll-likereceptor（TLR）和NOD-likereceptor（NLR）是識別病原微生物保守分子模式（PAMPs），起始免疫反應的主要功能分子。該研究組重點，研究人類TLR1/TLR2/TLR6識別來自於病原菌細胞膜脂糖的結構基礎，揭示這類分子可被不同的TLR異聚二體識別，引發強烈免疫反應的結構機理。同時，結合晶體學與電鏡方法，研究新型胞內受體NLR的結構與功能。（2）免疫的分子機制研究：通過合作研究，解析炎性caspase切割的底物蛋白GSDMD三維結構，與功能研究有機結合，揭示天然免疫應答中細胞焦亡的關鍵分子機制，為多種自身炎症性疾病和內毒素誘導的敗血症提供了全新的藥物靶點，也為自身炎症性或自身免疫性疾病的治療提供了全新的思路，論文發表於Nature（2016） ^[1]  。

四、超級細菌金屬β-內酰胺酶NDM-1分解頭孢菌素類抗生素

揭示超級細菌金屬β-內酰胺酶NDM-1分解頭孢菌素類抗生素的分子機理：成功測定NDM-1與頭孢類抗生素分解中間產物複合物的高分辨率晶體結構，是國際上首次利用晶體學方法捕捉到頭孢類抗生素分解產物中間體的精細三維結構，為NDM-1分解抗生素底物過程中酶-產物中間體複合物的存在提供了堅實的實驗證據，也為進一步基於反應限速步驟合理地設計抑制劑提供了充分的理論依據 ^[1]  。

Ding, J., Wang, K., Liu, W., She, Y., Sun, Q., Shi, J., Sun, H., Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2016). Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 535, 111-116.

Wang, X., Hou, Y., Deng, K., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2015). Structural Insights into the Molecular Recognition between Cerebral Cavernous Malformation 2 and Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 3. Structure 23, 1087-1096.

Feng, H., Ding, J., Zhu, D., Liu, X., Xu, X., Zhang, Y., Zang, S., Wang, D.-C.*, and Liu, W.* (2014). Structural and Mechanistic Insights into NDM-1 Catalyzed Hydrolysis of Cephalosporins. Journal of the American Chemical Society 136, 14694-14697.

Wang, W., Ding, J., Zhang, Y., Hu, Y.*, and Wang, D.-C.* (2014). Structural insights into the unique single-stranded DNA-binding mode of Helicobacter pylori DprA. Nucleic Acids Research 42, 3478-3491.

Li, W.-J., Li, D.-F., Hu, Y.-L., Zhang, X.-E., Bi, L.-J.*, and Wang, D.-C.* (2013). Crystal structure of L,D-transpeptidase LdtMt2 in complex with meropenem reveals the mechanism of carbapenem against Mycobacterium tuberculosis. Cell Research 23, 728-731.

Yu, Q., Hu, L., Yao, Q., Zhu, Y., Dong, N.*, Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2013). Structural analyses of Legionella LepB reveal a new GAP fold that catalytically mimics eukaryotic RasGAP. Cell Research 23, 1-13.

Xu, X., Wang, X., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2013). Structural Basis for the Unique Heterodimeric Assembly between Cerebral Cavernous Malformation 3 and Germinal Center Kinase III. Structure 21, 1059-1066.

Hu, Y., Jiang, F., Guo, Y., Shen, X., Zhang, Y., Zhang, R., Guo, G., Mao, X., Zou, Q.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structure of HugZ, a novel heme oxygenase from Helicobacter pylori. J Biol Chem 286, 1537-1544. Selected into “the Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry” in 2012 by John Wiley & Sons, Ltd.

Gong, Y., Zhu, D., Ding, J., Dou, C.-N., Ren, X., Gu, L., Jiang, T.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structures of aprataxin ortholog Hnt3 reveal the mechanism for reversal of 5′-adenylated DNA, Nature Struct Mol Biol.18, 1297–1299.

Hu, Y., Gai, Y., Yin, L., Wang, X., Feng, C., Feng, L., Li, D., Jiang, X.N.*, and Wang, D.-C.* (2010). Crystal structures of a Populus tomentosa 4-coumarate:CoA ligase shed light on its enzymatic mechanisms. Plant Cell 22, 3093-3104. ^[1] 

王大成在中國科學院生物物理研究所教授《結構生物學》《高級生物化學》等課程 ^[4]  ，並被評為中國科學院傑出貢獻研究生導師 ^[5]  。

王大成被評為中國科學院有突出貢獻中青年專家，“863”計劃先進工作者 ^[5]  。2005年，王大成當選為中國科學院院士 ^[1]  。

王大成在蛋白質激素、多肽生物毒素、動植物防禦蛋白，以及一些重要原菌感染宿主的關鍵蛋白和內源基因突變致病相關蛋白的三維結構及相關機理等方面，開展了系統深入的研究，發現一系列新結構新機理，取得具有系統性和創造性的學術成績。作為主要成員之一，參加中國第一個蛋白質晶體結構（豬胰島素）測定，成果達到當時世界先進水平，在中國國內外產生重要影響 ^[3]  。（中國科學院評）

王大成主要研究方向為蛋白質的三維結構及其與功能關係和基於結構的蛋白質分子改造。在蛋白質激素、多肽生物毒素、動植物防禦及致病相關蛋白等領域，開展了系統、深入的研究，取得有創造性的學術成就 ^[8]  。（北京大學化學生物學與生物技術學院評）