未分化關節炎

迄今對UA尚無統一的認識。大多認為出現外周關節炎而不符合任何其他關節炎分類標準者可考慮為未分化關節炎，但應排除是否為某些結締組織病的早期表現。Verpoort等[1]認為UA是一種隱匿持久的致病因素引起，不符合ACR的RA分類標準。據統計，1年內從UA轉變為RA的患者由6%至55%不等，這種比例差異很大程度上與研究者使用的分類標準不同有關，與所使用的UA與RA定義不同有關，某些研究假設一部分UA患者是急性發作RA患者的早期階段。Helm-van等 [2]對1 000例發病時間在2周內的關節炎患者進行分類，只有10%符合RA分類標準，約1/3被診斷為UA，而且這些UA部分可自然緩解，1/3發展為RA，其餘的依然未分化或者發展為其他風濕性疾病。Visser等[3]研究發現15%的持久性關節炎或侵蝕性關節炎不能按照1987年ACR的RA分類標準進行分類，因而稱之為UA。他們認為ACR的RA分類標準，缺乏明確的病因學、病理生理學或流行病學為基礎，對UA不適合使用。

2.1 感染 Zeidler等[4]於1984年建立了一個病程少於1年的早期關節炎門診，發現大部分患早期關節炎且不能被明確分類的患者，可能是已知某種疾病的早期表現或未知疾病的表現。他對226例患者的近期感染史(病程小於4周)進行調查，結果約一半患者有感染史，主張加強微生物學檢查。Proudman等[5]觀察到幾乎50%的多關節炎病例於12周內可以自然緩解，認為一些自限性關節炎可能是病毒感染引起的，如細小病毒B19、風疹病毒及其疫苗、肝炎病毒B和C、羅斯河病毒、Barmab森林病毒等。Bokarewa等[6]認為病毒感染導致侵蝕性關節炎病變可能與Survivin蛋白表達異常有關，並且Survivin可以作為預測關節破環和預後不良的獨立危險因素。病毒感染導致宿主暴露於病毒ds-RNA，繼而觸發RNA依賴的蛋白激酶和磷酸次黃嘌呤核苷酸3-激酶活化，促進滑膜細胞增殖並抑制其凋亡，從而加重關節炎症。

2.2 遺傳 Johansson等[7]比較了92例早期RA患者和368例健康對照者的PTPN22 1858T等位基因攜帶情況，發現二者攜帶此基因的頻率有明顯差異。此外，還發現與早期RA相關的其他基因，如編碼瓜氨酸蛋白酶亞型的肽基精氨酸脱亞胺酶4。在日本和韓國等亞洲人羣中均與早期RA易感性有關[8]。説明遺傳因素通過基因-基因相互作用和基因-環境相互作用等途徑對RA及UA易感性產生影響[9]。UA的發病原因認為是多源性的，具體原因有待進一步研究。

大多數UA患者以隱匿的方式起病，出現掌指關節、腕關節等四肢關節腫痛、僵硬，有些患者可能有感染等誘發因素。可以僅有關節腫痛症狀也可以伴有關節外表現，如全身不適、疲勞等。可單關節起病或多關節同時起病，大多為四肢小關節也可以是膝、肘等大關節。病程數週至數年不等，可以進展為RA、系統性紅斑狼瘡(SLE)、強直性脊柱炎(AS)、骨性關節炎、反應性關節炎等，部分患者隨訪數十年依然不符合ACR中RA的分類標準，也有部分患者自然緩解或多年症狀沒有變化[1]。

迄今尚無統一的診斷標準。Schumacher [10]在他的研究中將UA定義為至少一個關節腫或痛，並有炎性指標異常，包括血沉(ESR)增快，或C 反應蛋白(CRP)升高，周圍血白細胞計數增多，或類風濕因子(RF)陽性，同時必須排除晶體性關節炎及其他疾病關節症狀存在的可能。

Raza等[11]通過對早期滑膜炎患者滑液中的T細胞表型，巨噬細胞和細胞因子、趨化因子相關的間質細胞進行分析，對初步診斷為RA患者的免疫和間質變化過程進行研究。採集病程≤3個月的炎性關節炎患者的滑液，以急性結晶型關節炎、確診的RA和骨性關節炎患者的滑液為對照，3個月後與對照組相比，發展為RA的早期關節炎患者其T細胞、巨噬細胞和細胞因子(IL-2，IL-4，IL-13，IL-17，IL-15，成纖維細胞生長因子，表皮生長因子)相關的間質細胞的水平明顯升高。而且這種細胞因子特點不存在於確診RA患者的血清中。

尚缺乏敏感的、特異的UA診斷標準，為此進一步綜合檢查如影像、滑液檢查、滑膜活檢都是必要的。奧地利Hassfeld等[12]和Cordonnier等[13]對不能分類的早期關節炎患者檢測抗RA33抗體，分別發現27%和28.6%的RA可在確診前即為抗RA33陽性，提示其較好的預測價值。聶紅等[14]研究表明，部分抗RA33抗體陽性而臨牀難以診斷為RA的患者，經隨訪1～3年後表現為肯定的RA。

研究表明抗RA33/36抗體、Sa抗原抗體系統、抗角蛋白抗體、抗核周因子抗體在RA診斷中具有一定價值，但在UA診斷價值尚有待於進一步研究證實。

劉慶中等[15]對112例UA患者用 ELISA和速率散射比濁法進行血清中抗CCP抗體檢測，並進行隨訪，探討抗CCP抗體在預測UA向RA發展的價值。結果發現，抗CCP抗體對RA預測的敏感性為73.3%，特異性為 92.6%，陽性和陰性預測值分別為 91.7%和75.7%，提示抗CCP抗體診斷早期 RA具有良好的應用價值。同時對RF的預測價值進行評價，結果顯示，其特異性、陽性和陰性預測值都明顯劣於抗CCP抗體，且與抗CCP抗體沒有相關性。研究表明C反應蛋白與抗CCP抗體之間具有弱相關性。

吳茂春等[16]對130例UA患者進行抗CCP抗體檢測，研究表明，56例抗CCP抗體陽性患者最終診斷為RA，另74例陰性患者正在繼續隨訪中。

郭大文等[17]對診斷不明的未分化關節炎患者隨訪3年，發現39%的患者發展為RA，其中93.8%的抗CCP抗體陽性患者和23.7%的陰性患者3年中發展為RA，抗CCP抗體陽性是RA發生的高危因素。從UA向RA發展的過程中，抗CCP抗體逐漸出現，可能參與RA病理進程，與嚴重的骨質破壞相關。他們還發現，隨着符合ACR標準的項目數增多，抗CCP抗體陰性UA患者發展為 RA的風險也增大。而抗CCP陽性UA患者僅有1項符合ACR標準時，RA的符合率即達75%;超過2項時，全部抗CCP 抗體陽性UA患者均發展成 RA，證實抗CCP抗體在 RA發病前至少3年即可測出，提示僅有1項符合ACR標準時即應檢測抗CCP抗體，陽性患者應視為罹患RA的高危人羣。因此抗CCP抗體對RA發病具有重要預測價值，是早期診斷RA的良好指標。

歐洲一些國家成立了早期關節炎門診，提出病程大於12周、RF陽性、ESR加快、DW4/DW14基因型者發展為RA的風險高。另一項統計數字顯示，病程大於12周是判斷髮展為RA的重要指標。還有人提出了早期RA的大體篩選標準，即當患者就診時出現了以下任何情況，如≥3個關節腫脹、蹠趾關節/掌指關節腫痛、晨僵≥30 min，應做進一步相關檢查，確診是否患有早期RA。在2003年ACR大會上，Olivier等報道他們對314例UA患者進行了長達1年的隨訪，這些患者均至少有2個關節腫脹，且持續4周以上，病程小於6個月，未用改變病情抗風濕藥 (disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)和激素治療。1年後被確診為RA的176例，非RA而患其他風濕病者138例。結果顯示預測RA的獨立參數是抗CCP抗體、關節腫脹數、握力和AKA陽性，最好的預測指標為抗CCP抗體。

一般治療

⑴宣傳防病知識、保護關節：首先要讓患者對該病有所認識，體育鍛煉要循序漸進，防止關節過度運動和負重，避免關節機械性損傷。嚴重時應制動或石膏固定，以防畸形。減輕體重，使用把手、手杖以減輕受累關節負荷。與職業有關者，應調換工作。進行有關肌肉羣的鍛鍊，可保持和改善關節活動，以增強關節的穩定性。

⑵物理療法：熱療、水療、紅外線、超短波、電刺激等均可增強局部血液循環、緩解肌肉緊張，減輕疼痛等症狀。牽引療法對頸椎病神經根型患者效果較好，可以鬆弛肌肉，緩解疼痛，並能防止神經根相鄰的組織形成粘連，但須在專科醫生指導下進行。

⑶推拿和中藥：祖國醫學的推拿、針灸治療在減輕關節炎症狀方面有明顯效果。中藥帖劑可活血止痛，有時亦有良效

Symmons等[18]觀察3 500例接受DMARDs治療的UA患者，認為有持久性關節炎趨勢的患者應儘早開始DMARDs的治療(最好在最初12周內進行)。若患者對DMARDs的反應差應及早轉為生物治療。經觀察效果顯著，很多患者完全緩解，或沒有發展為明顯的殘疾或放射學異常，若患者對DMARDs療效差，其預後也欠佳，需要設計個體化治療方案。下列因素均影響這部分患者的緩解：年齡、性別、社會地位、個人習慣(吸煙、飲酒、節食、鍛鍊)、心理因素(應對策略)、遺傳因素(嚴重關節炎同病者)、特殊的因素(吸毒、戒毒方式、效果、患者間對療效的討論)等。他們建立了自己的“治療前緩解標準”即在患者未接受DMARDs或類固醇治療情況下，過去的3個月無關節軟組織腫脹;和“治療後緩解標準”：患者接受DMARDs治療後3個月無關節軟組織腫脹。觀察3年中，32%的關節炎患者得到了緩解，18%的患者發展為RA，11%的患者在隨訪了1～3年後無關節軟組織腫脹認為是完全緩解。在病因相關性分析中得知，有3個基礎變化對於緩解是非常重要的獨立預測指標：RF陰性，少於6個關節腫脹和無踝關節腫脹。

Machold等[19]認為越來越多的證據證明早期DMARD治療效果好，但是如何確定治療方案未達成一致意見，他們同時發現少數患者接受DMARD治療者比未接受或在疾病12個月後才接受DMARD治療者放射學結果差，因此療效受多種因素影響，如年齡、性別、晨僵持續時間、RF、健康評估問卷(HAQ)、CRP、和腫脹關節數，經過分析認為早期(小於病程6個月)治療可以得到明顯療效，而對於沒有關節放射學表現症狀較輕的患者，至少在診斷後一年接受治療。關節炎症狀持續超過12周大多就不會自然緩解，很多患者發展為RA，有明顯初期表現的患者得益於早期DMARD治療，甚至較遲的治療也發揮作用。生物製劑特別是抗TNF單克隆抗體可以增加療效。

Harrison等[20]給自然緩解下的定義為：在未用藥的情況下患者症狀消失3個月以上。他們研究了358例UA患者其自然緩解率為13%至55%。影響UA自然緩解的因素有：HLA-DR4的出現，缺乏抗CCP抗體，類風濕因子陽性。Emery等[21]對800例早期關節炎患者已觀察3年以上，95%患者接受DMARD治療，病程大於6個月時已有骨質丟失，經治療後骨質丟失也受到抑制。病程最初2年內手骨丟失可高達30%。

未分化關節炎可以是自限性的或發展為RA、SLE、AS、骨性關節炎、反應性關節炎等，部分患者隨訪數十年依然不能明確分類，或多年症狀沒有變化[1]。

“未分化”給我們的思考有：①在一種疾病的典型症狀表現出來之前，這些患者提示了某已知類型的關節炎;②是某個未分化的或者頓挫型的疾病，不發展為典型的某個明確的風濕性疾病;③是一個重疊綜合徵，不能被分類為單一的風濕病;④不明原因的關節炎，其原因需要未來進一步探索。因此，堅持長期系統隨訪是極其重要的。

[1] 聶紅，馬寶驪，譚魁麟，等.含RA33核抗原的提取及在檢測類風關自身抗體中的應用.上海第二醫科大學學報，1999，19(3)：268-269.

[2] 劉慶中，支曉陽，張文輝，等.抗-CCP抗體對未分化關節炎向類風濕關節炎發展的預測價值.安徽醫學，2006，27(4)：275-277.

[3] 吳茂春，鄭麗花，陳勇，等.抗-CCP抗體檢測在未分化關節炎鑑別診斷中的意義.現代診斷與治療，2008， 19(2)：78-79.

[4] 郭大文，王曄，高紅華，等.抗環瓜氨酸肽抗體對類風濕性關節炎發病的預測價值.中國實驗診斷學，2005，9(1)：13-14.

[5] Symmons DP, Silman AJ. What determines the evolution of early undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis? An update from the Norfolk Arthritis Register. Arthritis Res Ther， 2006, 8:214.

[6] Machold KP, Nell VP, Stamm TA. Traditional DMARD therapy: is it sufficient.Arthritis Res Ther， 2006, 8:211.

[7] Harrison BJ, Symmons DP, Brennan P, et al.Natural remission in inflammatory polyarthritis: issues of definition and prediction. Br J Rheumatol, 1996, 35:1 096-1 100.

[8] 張乃崢.臨牀風濕病學.上海：上海科學技術出版社，1999：129-131