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黃體酮
鎖定
排卵後,上升為每天20~30mg,絕大部分由卵巢內的黃體分泌。黃體酮可以保護女性的子宮內膜,在女性懷孕期間,孕酮激素可以給胎兒的早期生長及發育提供支持和保障,而且能夠對子宮起到一定的鎮定作用。另外,孕酮激素和雌性激素的關係密不可分,兩者都是相當重要的女性激素。雌性激素的作用主要是促使女性第二性徵發育成熟,而孕酮激素則是在雌性激素作用的基礎上,進一步促進第二性徵的發育成熟,兩者之間有協同作用。
- 中文名
- 黃體酮
- 外文名
- Progesterone [6]
- 別 名
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孕酮
孕烯二酮 - 化學式
- C21H30O2
- 分子量
- 314.462
- CAS登錄號
- 57-83-0
- EINECS登錄號
- 200-350-6
- 熔 點
- 128 至 132 ℃
- 沸 點
- 447.2 ℃
- 水溶性
- 不溶
- 密 度
- 1.08 g/cm³
- 外 觀
- 白色結晶性粉末
- 閃 點
- 166.7 ℃
- 安全性描述
- S36/37;S45
- 危險性符號
- Xn
- 危險性描述
- R40
黃體酮化合物簡介
黃體酮基本信息
化學式:C21H30O2
分子量:314.462
CAS號:57-83-0
EINECS號:200-350-6
黃體酮理化性質
密度:1.08g/cm3
熔點:128-132°C
沸點:447.2ºC
閃點:166.7ºC
外觀:白色結晶性粉末
黃體酮分子結構數據
摩爾折射率:90.95
摩爾體積(cm3/mol):288.9
等張比容(90.2K):731.9
表面張力(dyne/cm):41.1
黃體酮計算化學數據
疏水參數計算參考值(XlogP):無
氫鍵供體數量:0
氫鍵受體數量:2
可旋轉化學鍵數量:1
互變異構體數量:15
拓撲分子極性表面積:34.1
重原子數量:23
表面電荷:0
複雜度:589
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:6
不確定原子立構中心數量:0
確定化學鍵立構中心數量:0
不確定化學鍵立構中心數量:0
黃體酮藥典標準
黃體酮來源
本品為孕甾-4-烯-3,20-二酮,按乾燥品計算,含C21H30O2應為98.0%~103.0%。
黃體酮性狀
本品為白色或類白色的結晶性粉末,無臭。
本品在三氯甲烷中極易溶解,在乙醇、乙醚或植物油中溶解,在水中不溶。
熔點
本品的熔點(通則0612)為128~131℃。
比旋度
取本品,精密稱定,加乙醇溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液,在25℃時,依法測定(通則0621),比旋度為+186°至+198°。
黃體酮鑑別
1、取本品約5mg,加甲醇0.2ml溶解後,加亞硝基鐵氰化鈉的細粉約3mg、碳酸鈉與醋酸銨各約50mg,搖勻,放置10~30分鐘,應顯藍紫色。
2、取本品約0.5mg,加異煙肼約1mg與甲醇1mL溶解後,加稀鹽酸1滴,即顯黃色。
3、在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。
4、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集434圖)一致。
黃體酮檢查
有關物質
照高效液相色譜法(通則0512)測定。
供試品溶液:取本品,加甲醇溶解並稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液。
對照溶液:精密量取供試品溶液1mL,置100mL量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻。
系統適用性溶液:取黃體酮25mg,置25mL量瓶中,加0.1mol/L氫氧化鈉甲醇溶液10mL使溶解,置60°C水浴中保温4小時,放冷,用1mol/L鹽酸溶液調節至中性,用甲醇稀釋至刻度,搖勻。
色譜條件:用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以甲醇-乙腈-水(25:35:40)為流動相,檢測波長為241nm,進樣體積10µL。
系統適用性要求:系統適用性溶液色譜圖中,黃體酮峯的保留時間約為12分鐘,黃體酮峯與相對保留時間約為1.1的降解產物峯之間的分離度應大於4.0。
測定法:精密量取供試品溶液與對照溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。
限度:供試品溶液色譜圖中如有雜質峯,單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.5倍(0.5%),各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積(1.0%),小於對照溶液主峯面積0.05倍的色譜峯忽略不計。
乾燥失重
取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(通則0831)。
黃體酮含量測定
照高效液相色譜法(通則0512)測定。
供試品溶液
取本品,精密稱定,加甲醇溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。
對照品溶液
取黃體酮對照品,精密稱定,加甲醇溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。
系統適用性溶液、色譜條件與系統適用性要求
見有關物質項下。
測定法
精密量取供試品溶液與對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。
黃體酮類別
孕激素類藥。
黃體酮貯藏
遮光,密封保存。
黃體酮製劑
黃體酮藥物簡介
黃體酮藥理作用
1、在月經週期的後半週期促使子宮內膜的腺體生長,子宮充血,內膜增厚,為受精卵植入做好準備,並減少妊娠期子宮的興奮性,抑制其活動,鬆弛平滑肌,使胚胎安全生長。
2、在與雌激素共同作用下,促進乳腺小葉及腺體的發育,使乳房充分發育,為泌乳做準備。
3、使子宮頸口閉合,黏液減少變稠,並使精子不易穿透;大劑量時通過對下丘腦的負反饋作用,抑制垂體促性腺激素的分泌,產生抑制排卵作用。
4、排卵後在激素作用的基礎上,使子宮內膜繼續增厚、充血,腺體增生並分支,由增生期轉為分泌期,有利於孕卵的着牀和胚胎髮育。
5、抑制子宮收縮,並降低子宮對催產素的敏感性,使胎兒安全生長。
6、競爭性地對抗醛固酮,從而促進Na和Cl的排泄並利尿。
更年期作用
更年期的到來往往意味着衰老的降臨,是女性卵巢功能從旺盛狀態逐漸衰退到完全消失的一個過渡時期,包括絕經和絕經前後的一段時間。
更年期綜合徵已成為影響女性健康的嚴重問題,女性進入更年期後,意味着絕經的開始,此時機體就會產生諸多變化。除外在的一些改變如:月經紊亂、生殖器官萎縮、閉經、絕經外,內在的變化則以物質代謝發生變化為主。最為突出的是脂肪代謝紊亂和鈣、磷代謝障礙。前者,使得血脂異常而易誘發動脈粥樣硬化、冠心病及腦血管病等;後者,使骨質丟失增快而引起骨質疏鬆症和關節疼痛等。
絕經會使女性的身體和精神都發生變化,例如:失去耐心、緊張、易衝動等,身體出現各種不良症狀,往往導致歇斯底里、社會關係失衡、家庭關係惡化。
為提高更年期女性的生命質量,補充孕酮激素可以最明顯、最立即可見的緩解激素缺乏所引起的相關症狀,並延緩衰老,與雌性激素聯合使用治療效果更佳。長期的益處是防止骨骼礦物質的過度丟失所導致的骨質疏鬆症,也有助於保護腦功能,至少可以延緩自然性發生的老年性痴呆的發病時間。
[1]
懷孕期作用
抑制宮縮
有人認為孕酮可改變子宮肌細胞膜對離子的通透性,使膜處於超極化狀態,因而降低子宮肌的興奮性,同進也降低了子宮肌對各種刺激(特別是縮宮素)的敏感性。因此,妊娠子宮不會發生劇烈而有進展性的收縮,胚胎不受影響,妊娠得以維持。據此,臨牀常用孕酮保胎。
維持蜕膜反應
蜕膜細胞由內膜間質細胞轉化而來,含有糖元顆粒,供給胚泡營養。給孕鼠注射“兔抗鼠蜕膜血清”可致流產,説明蜕膜對維持妊娠的重要性。切除假孕蜕膜反應動物的雙側卵巢,可致蜕膜壞死液化;如給予外源性孕酮,則可防止蜕膜退變。可見孕酮是維持蜕膜反應所必需的。
抑制免疫反應
孕卵是一種半異體移植體(Semiallograft),但為什麼在着牀時又不受母體的免疫排斥呢?有人發現,將某些腫瘤細胞移植到動物子宮腔內,只有在注射孕酮激素的動物,腫瘤細胞才不被排斥,並向子宮壁植入,説明孕酮激素可抑制免疫反應。同理可以解釋,正常妊娠時,孕酮激素增多,可以防止胚胎被母體排斥而維持妊娠。如孕酮激素不足,胚胎如同異物,被母體排斥而流產。
總之,孕酮激素對維持妊娠是必需的,因而稱孕激素。無論其維持妊娠機制為何,總必須與其靶組織即子宮內膜細胞的受體相結合,才能發生效應。而孕酮受體的合成,則主要是由雌性激素促進的。因而孕酮的作用,總有賴於雌性激素的協作;而且雌性激素還可刺激卵巢黃體合成並分泌孕激素。
[1]
黃體酮藥代動力學
黃體酮口服後迅速從胃腸道吸收,並在肝內迅速代謝而失活,所以不能口服。一般採用注射給藥,肌內注射黃體酮後迅速吸收,血中半衰期僅數min,並在肝內代謝,主要與葡萄糖醛酸結合,約12%代謝為孕烷二醇,代謝物由尿中排出,部分原形由乳汁排出。舌下含用或陰道、直腸給藥也有效,其中經陰道黏膜吸收迅速,經2~6h血藥濃度達峯值。
[1]
黃體酮適應症
1、黃體酮試驗。
2、保胎。
3、無排卵型或黃體功能不足引起的功能失調性子宮出血。
4、閉經。
5、痛經。
6、月經過多。
7、用於月經失調(如閉經和功能性子宮出血)、黃體功能不足、先兆流產和習慣性流產、經前期綜合徵的治療。
黃體酮禁忌症
1、心血管疾病和高血壓。
2、肝、腎功能損害。
3、糖尿病。
4、哮喘病。
5、癲癇。
6、偏頭痛。
7、未明確診斷的陰道出血。
8、有血栓病史(晚期癌瘤治療除外)。
黃體酮注意事項
1、(1)妊娠4個月內慎用,不宜用作早孕試驗。(2)有抑鬱史者慎用。(3)水腫患者慎用。
2、長期用藥需注意檢查肝功能,特別注意乳房檢查。
3、目前常用天然黃體酮治療先兆流產和習慣性流產,人工合成的孕酮對胎兒有致畸作用,必須慎用。
4、經前期綜合徵是否存在孕酮缺乏尚無定論,故使用黃體酮治療尚有爭議,但目前臨牀仍有使用。
黃體酮不良反應
1、(1)胃腸道反應,胃納差;(2)痤瘡;(3)液體瀦留和水腫;(4)體重增加;(5)過敏性皮炎;(6)精神壓抑;(7)乳房疼痛;(8)女性性慾改變;(9)月經紊亂、不規則出血或閉經;(10)長期應用可引起子宮內膜萎縮、月經量減少,並容易發生陰道真菌感染。
2、少見的不良反應有:頭痛;胸、臀、腿特別是腓腸肌處疼痛;手臂和足無力、麻木或疼痛;突然的或原因不明的呼吸短促,突然語言發音不清,突然視力改變、複視、不同程度失明等。
3、長期應用可引起肝功能異常、缺血性心臟病發生率上升;子宮內膜萎縮,月經量減少,易發生陰道真菌感染。
黃體酮用法用量
1、口服給藥:服藥時間遠離進餐時間。
① 先兆流產/習慣性流產:口服黃體酮軟膠囊200-300mg/日,直至妊娠滿12周止;
② 早產:口服黃體酮軟膠囊300-400mg/日,分2次服用,維持妊娠時間6-7周,最多到孕38周為止;
③ 試管嬰兒:口服黃體酮軟膠囊600mg/日,分3次服用,每次2粒;
④ 延遲月經週期:於月經前5-7天口服黃體酮軟膠囊,200-300mg/日,分1-2次服用,用至預計延遲日期前5日停藥。
⑤ 與雌激素(如結合雌激素、倍美力)聯合使用:倍美力片:口服,1.25mg,每日一次,共22天;服用倍美力片第13天起服用黃體酮軟膠囊200mg,每日2次,共10天。
⑥ 閉經:口服黃體酮軟膠囊200-300mg/日,分1-2次服用,連用10天;
⑥ 功血:口服黃體酮軟膠囊200-300mg/日,連用10天;
⑧ 子宮內膜異位症:口服黃體酮軟膠囊200mg×2次/日,連續3-6個月;
2、陰道給藥:陰道給藥黃體酮軟膠囊同口服給藥項。
3、直腸給藥:治療經前期綜合徵:用黃體酮栓劑經直腸給藥,劑量為200~800mg,從月經前12天開始直至月經來潮。
4、黃體酮試驗:肌內注射20mg,每天1次,連續3~5天,可用於(1)瞭解閉經原因:停藥後3~7天出現撤藥性流血者為陽性,表明子宮內膜已受一定水平雌激素的影響,對孕酮起反應而剝脱;停藥7天后無撤藥性流血者為陰性,表明體內雌激素水平低,故對孕酮無反應;(2)用於早孕輔助檢查:對疑為早孕之婦女,停藥3~7天出現撤藥性流血者可以排除妊娠;停藥7天后無撤藥性流血者,則早孕的可能性很大。
5、保胎:對黃體功能不全或尿孕二醇水平低的先兆流產患者,可肌內注射10mg,每天1次,維持治療至妊娠3個月胎盤形成後。停藥時應逐漸減量。由於黃體功能不全引起的習慣性流產,可提前應用黃體酮預防。
6、無排卵型或體功能不足引起的功能失調性子宮出血:10mg肌內注射,每天1次,於週期的第20天開始,連續應用5~7天。
7、閉經:肌內注射10mg,每天1次,連續5天。於撤藥性出血的第5天起口服己烯雌酚1mg,每天1次,連服20天,於服藥第16天起,每天再注射黃體酮10mg,兩藥同時用完。可連續使用2~3週期。
8、痛經:在月經來潮前6~8天每天肌內注射10mg,共4~6天,可連續使用2~3個月。
黃體酮相互作用
苯巴比妥可誘導肝臟微粒體酶加速孕酮類化合物滅活,從而降低其作用。
黃體酮臨牀應用
黃體酮補救措施
1、先治療再懷孕
2、通過食療調節
3、藥物補充孕酮
若女性孕酮含量較低,也可以直接通過藥物來補充,服藥或注射皆可。若通過打針來補充孕酮,大概10天左右就能達到正常含量,若吃藥,需要根據孕婦個人的身體狀況決定吃藥劑量和時間。在此期間孕婦應該及時到醫院診治,並且配合醫生調節身體。
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4、必要時放棄保胎
5、其他措施
黃體酮保胎應用
有人對孕婦出現先兆流產時使用黃體酮提出質疑,擔心孕早期使用大量黃體酮可能使胎兒畸形的危險增加8倍。
對胎兒有影響嗎?
藥物對胎兒有沒有影響,取決於幾個方面:藥物的性質、藥物的劑量、注射的孕周。黃體酮是保胎的藥,保胎用的黃體酮都是天然的,不是人工合成的。
天然的黃體酮是可以用來保胎的,只要孕酮激素低於正常值,並且嚴格遵照醫生的指示用藥,那麼胎兒是不會有問題的。天然黃體酮通常只會在兩種情況下出現問題:
一、孕酮激素的水平正常,卻還服用黃體酮。
二、沒有聽從醫生的囑咐,過量或頻繁服用黃體酮。當出現以上兩種情況的時候,就會導致男胎女性化,女胎雌性激素過高,更加女性化。
黃體酮醫學案例
黃體酮即是孕酮激素,也可以將其稱為孕激素。在1996年,美國加州刑法典把化學閹割規定為對兒童性侵的一種懲罰手段,而實施這項化學閹割的主要藥物就是黃體酮。化學閹割的原理很簡單,就是對性侵犯罪者注射安宮黃體酮(Depo Provera),該藥本來是一種女性用的避孕藥,是雌性激素黃體酮(Progesterone)的人工合成版本。
科學家觀察到,雄性激素睾酮(Testosterone)與侵略行為是高度相關的,這是種馬易興奮難馴服和公狗兇猛愛咬人的原因,也是兒童性侵犯罪者性慾高亢的原因。安宮黃體酮能作用於大腦,通過降低戀童癖的睾酮水平,減少了戀童癖的性慾。數據顯示,接受安宮黃體酮治療的性侵犯罪者,再次犯同樣罪行的概率僅為2%,而沒有化學閹割的再犯率是75%!不過,安宮黃體酮治療戀童癖也有缺點,必須持續注射,且不會造成不可逆的結果。也就是説,一旦停止注射,性侵犯罪者的性慾就會恢復。
男性的體內也會產生少量黃體酮,正常生理水平下不會抑制男性性功能。在醫療中,黃體酮主要用於治療女性因內分泌失調導致的閉經和子宮異常出血、預防流產,也可與雌性激素共同用於更年期激素替代治療。男性短期服用黃體酮是沒什麼大礙的,如果長期持續服用黃體酮,那麼就會產生化學閹割的效果。當然如上述所説,這是可逆轉性的,一旦停用黃體酮,漸漸就會恢復正常,將體內多餘的孕酮激素代謝完。
男性體內擁有過量孕酮激素的表現包括:性慾減退、精子減少、勃起功能障礙。這是由於較大劑量的孕酮激素可以抑制男性體內促性腺激素的分泌,從而抑制精子的產生。並且,孕酮激素還可以阻止雄性激素與其受體結合,從而起到拮抗雄性激素的作用。這種影響也不是毀滅性打擊的,隨着停藥和體內激素水平恢復的過程,性功能可逐漸恢復至正常。
[1]
黃體酮新用途
輸尿管結石
黃體酮能使泌尿系統平滑肌普遍鬆弛、擴張,內徑擴大,並通過對抗醛固酮,具有促進鈉、氯的排泄和利尿作用,因此用於治療輸尿管結石。方法是肌肉注射黃體酮20毫克,每日2次,連續14天為1療程。患者為利於結石排出,要多喝水,多運動。如輸尿管結石在0.6-1釐米以內,用此法排石效果較好,排石成功率極高。
腎絞痛
肌注黃體酮能鬆弛輸尿管平滑肌,減慢蠕動頻率及交感神經傳入纖維的痛覺衝動,並使結石排出,對各種腎絞痛有良好而持久的鎮痛作用。有人推薦黃體酮為治療腎絞痛的首選藥物,特點是止痛迅速。
慢性呼吸衰竭
肌注黃體酮10-20毫克,每日1次或每週2-3次,可明顯改善慢性呼吸衰竭病人的症狀。這是因為黃體酮具有呼吸興奮作用,能改善二氧化碳刺激所致的換氣反應低下,故可用於慢性呼吸衰竭。
男性週期性精神病
目前認為本病與間腦—垂體—植物神經—性腺功能失調有關,黃體酮抑制垂體分泌,促進激素,維持內分泌平衡,適用於多種藥物治療無效的男性週期性精神病。在出現症狀前10天肌注黃體酮20毫克,連用5天,同時每日並用氯丙嗪100毫克。症狀未再出現後,每隔25天即症狀出現前10天重複上述治療,持續半年。
肝硬化腹水
黃體酮為一甾體激素,通過抗醛固酮而產生利尿作用,使肝硬化病人尿量增加,腹水減少。肌注黃體酮40-60毫克,1日1次,連續使用1-2周。
膽囊炎
肌注黃體酮20毫克,1日2次,同時配用抗生素、激素等,6天為1療程,有效率為94%。
糖尿病
黃體酮通過抑制生長激素的分泌使血糖下降。血糖大於170毫克的成年糖尿病患者,肌注黃體酮或口服黃體酮4毫克,1日3次,使血糖得到很好的控制。
睡眠呼吸暫停綜合徵
本病患者伴隨着呼吸暫停而發生血氧飽和度明顯下降,黃體酮能加強呼吸,改善肺泡功能,使二氧化碳換氣反應及負荷代償反應增加。用法是肌注黃體酮20-40毫克,每日1次。
經期哮喘
有哮喘病的婦女30%以上出現在經前期惡化,最大呼吸量多有中度下降。經常規治療無效的嚴重經前期哮喘患者,肌注黃體酮100毫克,每日1次。
- 參考資料
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- 1. 王鏡巖 朱聖庚 徐長法.生物化學(第三版 上冊).北京:高等教育出版社,2002:6
- 2. 性激素類藥物在婦科內分泌疾病中的臨牀應用推薦——孕激素篇 .中國知網[引用日期2018-11-27]
- 3. 2類致癌物清單(共380種,含2A類81種,2B類299種) .紹興市市場監督管理局[引用日期2022-10-18]
- 4. 黃體酮 .化源網[引用日期2022-10-31]
- 5. 中國藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部):中國醫藥科技出版社,2020:P1438
- 6. 衞生部關於印發《處方常用藥品通用名目錄》 .中國政府網[引用日期2023-06-30]