凝血障礙

凝血障礙

Coagulation disorders

正常人血液在血管中呈液態。當血管受損時，血液流出血管即凝成塊狀堵在破損處，使出血停止。止血機制的發生是由於凝血系的激活，即血漿中存在着的凝血因子發生了一系列的生化過程，最後導致纖維蛋白凝塊的形成。同時，在血漿中還存在着一系列的抗凝血因子及纖維蛋白溶解系統，能有效地防止過度凝血,並使已形成的凝血塊重新溶解,使血管腔再通。這幾種機制在體內相互聯繫並制約，從而保證了機體的正常生理功能。因此，正常時雖然在血管內可有微量的纖維蛋白形成，但由於不斷地溶解而維持了血液的流態。一旦平衡改變，就會產生各種病理現象。

凝血系包括：①循環血液中的血漿凝血因子、鈣離子、血小板。②異物表面，如血管壁受損時暴露出的內皮下膠質。③組織因子，由損傷的組織細胞所產生的脂蛋白所組成。凝血系的主要功能為執行止血功能，形成凝血酶，後者進一步加強血小板在止血過程中的功能並促使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白，形成纖維蛋白凝塊

凝血因子有12個，除因子Ⅲ（組織因子）、因子Ⅳ(Ca2 )外都是蛋白質。血漿中的凝血因子平時都處於無活性狀態，只有被活化後才具有凝血活性。一般認為凝血過程分為三個階段即：凝血活酶形成階段、凝血酶形成階段和纖維蛋白形成階段。凝血第一階段即凝血活酶形成階段，因其啓動方式和激活因子Ⅹ的途徑不同而又分為內源性途徑（血液系統，參與的凝血因子都來自血液內部）和外源性途徑（組織系統，有組織損傷後釋出的組織因子參與）。活化的因子Ⅹ(Xa)和因子Ⅴ、血小板磷脂及Ca2 結合成的蛋白磷脂複合物即血漿凝血活酶(又名凝血酶原激活物)，後者促使凝血酶原轉變成凝血酶。一旦Xa形成，基本上就沿着一條共同途徑（第二、三階段）而使凝血酶原轉變為凝血酶，纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，最終形成的不溶性纖維蛋白聚合體網羅各種血細胞而形成血凝塊。為強調Xa形成對凝血第一階段的重要性，可把因子Ⅹ的激活階段作為凝血第一階段的標識。

先天性或獲得性凝血因子缺乏，血管壁受損，血小板功能不良等一種或一種以上的止血環節異常就可表現有出血症狀。

天然存在的生理性抗凝物質有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、肝素、α2巨球蛋白、α1抗胰蛋白酶、α2抗血漿素等。其先天性缺乏可以產生高血栓形成傾向。生理性抗凝物質過多很少見。病理性抗凝物質增多見於機體對某一凝血因子產生特異性抗體時（獲得性），可導致凝血障礙。

一些血漿因子，其功能是水解纖維蛋白或起溶解蛋白作用，能消化血管內纖維蛋白沉積物，或存在凝血塊時的血管外纖維蛋白沉積物。此作用可有效地阻止過度的血栓形成，是機體重要的防禦功能。纖溶酶原（血漿素原）是以酶原形式存在於血漿中的一種血漿因子，可被纖溶酶原激活物（血漿素原激活物）所激活，成為有活性的纖溶酶（血漿素）而起纖維蛋白溶解作用。纖溶酶是一種蛋白水解酶，可分解纖維蛋白原和纖維蛋白成為纖維蛋白降解產物 (FDP)。體內尚存在有抗纖溶酶（纖溶酶抑制物），能與纖溶酶或纖溶酶原相結合成複合物而迅速被清除，以控制纖溶活性，調節血漿中的纖溶酶水平。

血漿和機體許多組織（子宮、甲狀腺、前列腺、肺、卵巢等），內皮細胞，尿液，體液（唾液、乳汁、淚液、精液）都存在有纖溶酶原激活物。當這些器官組織損傷時，大量組織激活劑釋放入血流使纖溶酶原轉變成纖溶酶。因此,某些病理情況下,纖溶系統被過度激活，這見於釋出大量組織纖溶酶原激活物所產生的高纖溶酶狀態，或是由於血漿中抗纖溶酶活力降低（如肝病）而導致廣泛出血或血液凝固障礙，這稱為原發性纖維蛋白溶解症。過量的纖溶酶形成，將使因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ滅活以及纖維蛋白或止血栓很快被消化，引起臨牀出血現象。但是，由於病理性凝血酶的產生可導致瀰漫性微血栓形成並繼發性纖維蛋白溶解,則稱為DIC。纖溶亢進所產生的大量纖維蛋白降解產物是一種很強的抗凝物質，幹涉血塊形成以及血小板的功能。

分先天性和獲得性兩類。先天性凝血障礙性疾病：血友病甲、乙、丙；血管性假血友病(VWD,馮·維勒布蘭德氏病)；凝血因子缺乏性疾病（下列凝血因子均存在先天性缺乏症──Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、激肽釋放酶原）。獲得性凝血因子缺乏:維生素K缺乏;肝臟疾病；抗凝藥物治療；DIC；急性原發性纖溶；大量輸注庫存血；凝血因子抑制物質存在。

臨牀表現 　血友病等先天性凝血因子缺乏所致的出血主要表現為創傷或手術後出血，皮膚粘膜出血，嚴重者肌肉關節出血，形成單個的深部血腫。獲得性凝血因子缺乏，常是聯合因子缺乏，出血以鼻衄，牙齦、皮膚、消化道、泌尿道出血為主,也可為肌肉血腫，關節或顱內出血少見。伴原發病的臨牀表現，且有血小板減少、血管壁功能障礙或纖溶亢進。

治療 　因治療不同，凝血異常所致的出血性疾病必須早期診斷。獲得性凝血障礙較多見，出血的原因有多種因素，須治療原發病和進行支持性治療。如減低血管脆性和通透性可用安絡血、止血敏等;維生素K製劑用以治療維生素K缺乏症;纖溶抑制劑用以治療纖溶過盛引起的出血性疾病。先天性疾病以替代性治療為主，輸注新鮮血漿、庫存血漿、全血或凝血因子濃製劑。

維生素K治療 一組具有萘醌結構及不同側鏈的化合物。按照其側鏈的不同，分為K1、K2、K3等。K1、K2是維生素K的天然形式,脂溶性。K來自綠葉蔬菜、肉類、牛乳、植物油、蛋黃等天然食物中；K2由低位迴腸及結腸內的細菌所合成。K3為一種合成的化合物，不具有側鏈。雖然K3的二磷酸四鈉鹽為水溶性，易被吸收，但必須在肝臟內轉化成維生素K2。因此在所有維生素K製品中,K1作用最迅速，本身無毒性，臨牀使用廣泛，有側鏈，並已能合成（見維生素K）。

生理功能 　依賴維生素K的凝血因子有凝血酶原,因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，在內源與外源性凝血過程中均不可缺少。它們在肝臟內合成具有生理功能的凝血因子必須依賴維生素K的存在。

由腸道吸收的維生素K1通過血循環輸送到肝臟，被肝細胞還原成氫醌，後者是位於內質網的羧化酶的輔酶。當因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前驅物質(一種無功能的多肽)經肝細胞核蛋白體到內質網時,維生素K催化這些蛋白質氨基末端穀氨酸的γ羧化過程，形成一個可供鈣離子結合的位點,使這些依賴維生素K的凝血因子具有生理功能。即能與鈣離子相結合,繼之結合到血小板磷脂表面,這是凝血酶形成所必須的二個過程。維生素K的體內代謝過程，可被雙香豆素類所抑制。

適應症 　用於三種常見的維生素K缺乏症:①繼發於吸收或利用障礙所致的低凝血酶原血癥。繼發於脂肪的消化吸收障礙；腸道吸收功能減低；口服抗生素造成的腸內滅菌狀態等。利用障礙包括嚴重肝病、肝功能衰竭。②新生兒低凝血酶原血癥。③繼發於雙香豆素類藥物的抗凝治療。

纖溶抑制劑治療 　6-氨基己酸(EACA)，是合成的氨基酸類化合物，具有抑制纖維蛋白溶解的作用。對羧基苄胺、止血環酸為其同類物。

藥理作用 　體外實驗顯示EACA有抑制血漿鏈激酶對纖溶酶原的活化作用，抑制纖溶酶及其他蛋白消化酶的作用，因此使纖維蛋白原對消化酶的作用不敏感。它能抑制實驗性的體外抗原抗體反應,抑制組織胺的產生,局部注射能抑制人的結核菌素反應。

單劑量EACA口服後，在胃腸道中迅速完全地被吸收，2 小時血漿濃度達高峯。重複口服或靜脈滴注可使血漿濃度得以維持。血漿濃度達130mg/ml時，將抑制血漿素原的活化作用。注入的EACA分佈於血管內外間隙並迅速穿透入紅細胞或其他人體細胞內。藥物並不與血漿蛋白結合，在體內不發生代謝變化。注入或口服後40～60％經尿排出，在腎濾過並重吸收。

適應症 　①治療全身纖溶亢進及尿道局部纖溶過度引起的出血，急性危及生命的嚴重出血，有實驗證實的纖溶活性增強。②某些血液系統疾病所致的出血。③用鏈激酶或尿激酶作溶栓治療過量時，理論上可用EACA對抗，但使用方面的報道不多。④EACA對治療上消化道出血、肺出血、月經過多、子宮切除術後的陰道出血均有效。

靜脈滴注用於由纖溶亢進引起的急性出血症羣。快速靜脈推注可引起低血壓、心動過緩、心律不齊等副作用，故應避免。但EACA的同類抑制劑如止血環酸(AMCA)、對羧基苄胺 (PAMBA)則可靜脈推注。EACA口服劑量用於急性出血時，與靜脈滴注量相仿。

副作用及反指徵有噁心、嘔吐、頭暈、耳鳴、全身不適，結膜充血、鼻塞、皮疹等，但很輕微，停藥即可消失。應用此藥存在引起血栓形成的危險，因此對已有血管疾病的患者用此藥應慎重。

反指徵：心、肝、腎功能損害者應減量使用或慎用。由於此藥有引起腎小球毛細血管血栓形成或形成不能被溶解的凝血塊的危險，故由上尿路出血所致血尿的患者禁用。