元基因組

實際上，產生元基因組學方法的驅動力來源於一次科學失敗。Handelsman及其他研究人員指出，他們無法在實驗室中培育佔絕大多數的微生物進行研究，根本不知道這些生物體賴以生長的條件。美國能源部聯合基因組研究所SusannahTringe表示，微生物幾乎生活在每個棲息處，不論是土壤還是水中，如果試圖將它們帶回實驗室，則可能會培育出一些東西，但它們通常不是佔優勢的微生物，可以從微生物中分離DNA，因為DNA是瞭解這些羣落的途徑。Tringe所指的"羣落"即是微生物羣落及其生活的環境。例如，在蘋果園裏，Handelsman可以研究一些土壤作物中的微生物羣落，瓦解細胞壁和細胞膜，融合不同細菌的基因組並分析其功能，以檢驗用於蘋果樹的抗生素以探明基因是否使抗生素失效。這項研究有助於果園主知道他們使用抗生素的成效，並使研究人員鑑定抗藥性相關的基因。

由威斯康辛大學麥迪遜分校（UW-Madison）的JoHandelsman領導的研究組使用元基因組學方法，這是迄今研究基因如何工作的最新技術。UW細菌學系主任及霍華德休斯醫學研究所教授，同時也是國立研究委員關於元基因組報告的共同作者Handelsman表示，元基因組學將是生物學研究的下一個浪潮。

美國國家科學基金會的一個項目主管MatthewKane表示，元基因組技術極大促進了微生物科學的發展，Kane主管的項目大多數用於支持元基因組學的研究。這種新方法可能加快基因測序，並利用計算機來分析基因，給研究者大量有關生態系統及其適應性調節的信息。

人類共生微生物的研究將可能是國際科學研究在2008年取得突破的7個重要領域之一。當前對人類元基因組研究發現，腸道菌羣結構的改變與失衡除會導致腸道疾病外，還與很多慢性全身性的代謝性疾病，如糖尿病、肥胖，甚至是癌症的發生有着密切關係。過去一些找不到確切病原菌的腸道疾病，即非感染性腸道疾病（如腸易激綜合徵等），現在研究認為，腸道內微生物羣落結構失調可能與其發生有重大關係。因而在治療上，就可以選擇一些改善腸道菌羣失調的微生態製劑。

糖尿病原來僅僅被認為是糖代謝異常，現在研究卻發現，菌羣失調可能是造成糖尿病發生的一個影響因素。趙立平教授領導的研究小組發現，糖尿病模型動物腸道中的一些特定菌的數量有所變化——兩種乳酸菌數量明顯下降。國外也有研究報道，補充乳酸菌製劑能緩解模型動物的糖尿病症狀。這“一減一加”的事實説明，腸道內某些種類的乳酸菌可能參與了糖尿病的發生發展過程。菌羣的變化不僅是糖尿病的後果，也可能是糖尿病的誘因。

儘管肥胖受一定的遺傳因素影響，但環境因素也對其產生重要作用。趙立平教授強調，菌羣就是其中之一，即飲食結構改變產生的菌羣結構異常可導致肥胖。美國學者Gordon及其同事近年來在肥胖與菌羣關係的一系列研究上取得了突破性進展。他們發現，遺傳性肥胖小鼠和瘦型小鼠腸道菌羣的組成有明顯差異，且肥胖表型可以隨菌羣在不同個體間發生轉移；他們對人體的研究也獲得了相似的結果。更令人興奮的發現是，腸道菌羣可以直接調節宿主脂肪存儲組織的基因表達活性，使宿主增加脂肪的積累。這些研究有力地支持了腸道菌羣在人類這樣的“超級生物體”生理代謝中的地位。這從另一個角度證明，肥胖是人的基因和微生物基因共同作用的結果，甚至在某種程度上，後者的作用可能更大。

“人體內共生的微生物多達1000多種，它們的基因總和叫‘微生物組’，也被稱為‘人類元基因組’。”趙立平教授如數家珍：“人們一直認為，一個生物，不管是單細胞細菌還是像人類這樣的高等生物，都是由基因信息控制其生老病死。”但是，越來越多的研究表明，人體的生理代謝和生長髮育除受自身基因控制外，人體裏共生的大量微生物的遺傳信息也發揮着重要作用，它們所編碼的基因數量是人體自身基因數量的50～100倍，相當於人體的“第二個基因組”。

正是這些共生在人體內、肉眼不可見的“小不點兒”們，對人體的免疫、營養和代謝等起着至關重要的作用。一方面，人體的健康狀況發生變化，體內共生微生物的組成就會發生變化；反之，體內微生物組成的變化，也會導致人體健康狀況的改變。因此，人體共生微生物的組成可以真實而準確地反映人體的健康狀況。

鑑於瞭解到人類元基因組對人體健康的重要性，科學界積極開展了相關研究。如歐盟、美國和日本的科研人員相繼啓動了人類元基因組研究計劃。趙立平教授特別提到，英、美、法、中等國科學家在美醖釀成立“人類微生物組國際研究聯盟(IHMC)”，計劃聯合啓動“人類元基因組計劃”，開始對人類元基因組的全面研究。這項被稱為“第二人類基因組計劃”的項目將對人體內所有共生的微生物羣落進行測序和功能分析，其序列測定工作量至少相當於10個人類基因組計劃，並有可能發現超過100萬個新的基因，最終在新藥研發、藥物毒性控制和個體化用藥等方面實現突破性進展。

在世界各國對人類元基因組研究相繼加大研究力度的同時，中國學者也不甘示弱。圍繞腸道菌羣與感染性疾病的關係，由浙江大學第一附屬醫院牽頭的國家“973”計劃項目已經啓動；在科技部和上海市的支持下，由上海交通大學系統生物醫學研究院、中科院營養科學研究所和國家人類基因組南方中心等單位承擔的中法腸道元基因組國際合作項目也已順利啓動；在上海市疾病控制中心(CDC)、閘北區CDC和盧灣區CDC的大力配合下，已經完成了1000多人的上海常住居民“營養、菌羣與肥胖的病例對照研究”的現場體檢和血液、尿液和糞便樣品的採集工作，這是目前國際上規模最大的人類元基因組人羣研究項目，備受國際同行關注。

但從整體來講，中國的人類元基因組研究還處於起步階段。如何充分利用中國的特有優勢參與國際競爭，加快人類元基因組研究步伐，是需要我們認真思考的問題。趙立平教授多次強調，中國具有多方面的優勢，如果組織得當，在國際人類元基因組研究的大舞台上，應該能跳出一支支漂亮的“中國舞”。

中國正在經歷從營養不良到營養過剩的飲食結構轉變，人體微生物羣落結構相應發生變化，這在不同經濟發展地區都有很好的樣本，加之中國人口眾多，不同民族、地區、生活習慣和疾病類型都會形成豐富多樣的人體菌羣結構，藴涵十分豐富的基因資源。趙立平教授表示，“發達國家和地區已經經歷完了飲食結構的改變，再想找到這樣的樣本很困難。”因此，更應加緊開展相關研究，弄清不同飲食結構和菌羣變化對糖尿病、肥胖、癌症等重大疾病的影響，從而採取相應措施阻斷或逆轉慢性病增加的趨勢。

改變一個人的基因是困難的，而改變生活在人體內的微生物組成是相對容易的。我國的傳統醫學有許多藥物、療法很可能是通過改變腸道菌羣的結構、影響腸道的代謝來完成治療作用的。因此，中醫中藥在人類元基因組研究中可能會扮演重要角色。趙立平教授認為，我們應把中藥裏一些能干預腸道菌羣、調節人體健康、防治慢性病的優秀遺產，採用人類元基因組學、代謝組學、計算生物學等研究方法進行挖掘、整理，去粗取精、去偽存真，讓國際社會能理解和認可這些藥物和療法的效果,這也是對國際醫學發展的一個重要貢獻。

研究人類元基因組，不僅僅是一個基因測序的問題，更需要微生物學、人體生理學、生物信息學、計算機科學等多學科的聯合攻關，來進行其功能研究，是一場場高難度的“集體舞”。在過去幾年裏，中國科學家以共同感興趣的項目為紐帶，形成了一支多學科交叉的研究團隊，並與國外一流的研究機構建立了很好的合作關係，使得中國元基因組研究形成了“測序與功能並重，基礎與臨牀同步”的重要特色，在國際人類元基因組研究中獨樹一幟。趙立平教授強調，這次發表在《PNAS》上的研究成果就充分展示了多學科交叉研究的威力：來自中國上海交通大學系統生物醫學研究院、浙江大學第一附屬醫院、國家人類基因組南方研究中心和中科院武漢物理與數學研究所和英國帝國理工大學5個機構組成的多學科交叉研究國際團隊，經過近3年的聯合攻關，通過對一個四世同堂的中國家庭7位成員的腸道微生物組成和人體代謝特徵進行詳細分析，初步鑑定出腸道內參與人體代謝過程的一些重要的功能細菌，為深入理解菌羣參與人體健康的機理奠定了很好的基礎，也為功能元基因組學提供了很好的方法。

研究人員已不僅僅在威斯康辛州蘋果園中使用元基因組技術。這項技術還運用於其他多個領域，比如導致蜜蜂死亡的神秘疾病到底有什麼秘密之處，瞭解藉助微生物興建污水處理廠的方式，惡性樹木蟲害的防治等。

蜂羣衰竭失調使研究人員和養蜂者感到困惑，併成為國際新聞。大量蜜蜂沒有回到蜂房，這對作物的授粉過程產生了一定的影響。但到了9月，對這一奇怪現象有了一種可能的解決辦法。一個研究小組在Science雜誌上報道，這些蜜蜂感染了以色列急性癱瘓病毒（Israeliacuteparalysisvirus），藉助元基因組技術進行基因分析有望鑑定其中的基因。

元基因組學還有助於瞭解微生物的工作原理，比如污水處理廠的運作。一種被稱為Accumulibacterphosphatis的細菌可以在廢水處理廠裏生存，並從廢棄物中除去磷。UW-Madison民用與環境工程系副教授TrinaMcMahon等人，於9月的NatureBiotechnology雜誌上發表了通過元基因組技術對這種細菌的基因序列的研究結果。這種細菌在低氧環境中會積聚磷，為了促進這一作用，污水處理時減少設備中的氧氣，以誘導這種細菌積聚大量磷。

瞭解生活在食用木材的昆蟲腸道中的微生物基因如何消化木質素，也許可以解決國家對於生物燃料的需求。賓夕法尼亞大學的KelliHoover和JohnCarlson正在研究亞洲長角甲蟲（Asianlong-hornedbeetle）腸道中微生物的基因組。這種甲蟲可降解木質素以獲得纖維素。Carlson希望找到單個細菌基因，可分泌酶進入昆蟲腸道，這有助於去除木質素使纖維素更易獲得。如果找到了這種基因，這將使從木材中製造乙醇更容易且成本對產業更具吸引力。

人類與元基因組學更是息息相關。在人體表面和內部的細菌細胞估計是人類自身細胞的10倍，甚至是100倍以上的微生物。因此，科學家正急於確定那些基因和人類自身基因的關係。美國國立衞生研究院正資助一項人類微生物組項目，以揭示這種關係。

2006年，由華盛頓大學（WashingtonUniversity）JeffreyGordon領導的一組研究人員報道，肥胖人羣的腸道中有與非肥胖人羣具有不同的微生物羣落，前者中的微生物能更好地從食物中攝取熱量。

儘管元基因組計劃帶來了希望並引起廣泛關注，Kane提醒人們這些技術並不是生物學的萬能藥。比如，生物學家需要了解元基因組中的基因如何包裝在單個細胞中，它們如何控制並表達的，以及它們是如何一起工作的。