wnt信號通路

Wnt蛋白（Wnt配體）、Wnt受體（Frizzled家族蛋白及低密度脂蛋白受體相關蛋白LDL receptor related protein，LRP）、Dishevelled（Dsh/Dvl）蛋白、β-連環蛋白（β-catenin）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、Axin/Conductin、APC（adenomatous polyposis coli）蛋白等。 ^[2] 

1、典型Wnt/β-catenin信號通路（Canonical Wnt/β-catenin pathway），此通路激活核內靶基因的表達；

Wnt家族分泌蛋白、Frizzled家族跨膜受體蛋白Dishevelled（Dsh）、糖原合成激酶3（GSK3）、APC、Axin、β-連環蛋白及TCF/LEF家族轉錄調節因子等構成了經典通路； ^[3] 

2、平面細胞極性通路（planar cell polarity pathway），此通路參與JNK的激活及細胞骨架的重排；

3、Wnt/Ca⁺通路，激活磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）；

4、調節紡錘體的方向和非對稱細胞分裂的胞內通路。 ^[2] 

經典的Wnt途徑（Wnt /β-連環蛋白途徑）導致基因轉錄的調節，並且被認為部分地由SPATS1基因負調節。

Wnt /β-連環蛋白途徑是Wnt途徑中的一種，該途徑會導致β-連環蛋白在細胞質中積累並最終會作為屬於TCF的轉錄因子的轉錄共激活因子/ LEF家族易位至細胞核。

沒有Wnt，β-連環蛋白不會在細胞質中積累，因為有一種破壞複合物通常會降解它。該破壞複合物包括以下蛋白質：Axin，腺瘤病大腸桿菌（APC），蛋白磷酸酶2A（PP2A），糖原合成酶激酶3（GSK3）和酪蛋白激酶1α（CK1α）。它通過將β-連環蛋白靶向泛素化而降解β-連環蛋白，隨後將其送至蛋白酶體進行消化。

當Wnt蛋白與Frizzled（Fz）家族受體的N末端細胞富含半胱氨酸的結構域結合時，Wnt信號開始。這些受體跨越質膜七次，構成了一個獨特的G蛋白偶聯受體家族（GPCR）。然而，為了促進Wnt信號傳導，可能需要共同受體以及Wnt蛋白和Fz受體之間的相互作用。 例子包括脂蛋白受體相關蛋白（LRP）-5 / 6，受體酪氨酸激酶（RTK）和ROR2。但是，只要Wnt綁定Fz和LRP5 / 6，破壞複合物的磷酸化就會被阻斷從而使得其功能中斷。破壞複合物中由其他蛋白引起的磷酸化隨後將Axin與LRP5 / 6的細胞質尾部結合。 Axin去磷酸化了，它的穩定性和濃度水平降低。然後Dsh通過磷酸化被激活並且它的DIX和PDZ結構域抑制GSK3破壞複合物的活性。這使得β-連環蛋白能夠積聚並定位於細胞核，隨後通過基因轉導以及TCF / LEF（T細胞因子/淋巴增強因子）轉錄因子誘導Wnt最終作用的目標基因轉錄，誘導後續的細胞反應的發生。β-連環蛋白募集其他轉錄共激活因子，如BCL9，Pygopus和Parafibromin / Hyrax。多虧有了新的高通量蛋白質組學研究，β-連環蛋白組裝的轉錄複合物的複雜性開始出現。β-連環蛋白相互作用蛋白的混雜性使我們的理解變得複雜：實際上已報道BCL9和Pygopus具有幾種不依賴於β-連環蛋白的功能（因此，可能是獨立於Wnt信號途徑的）。

多細胞生物體軸分化過程中起重要作用

經典的Wnt-β-catenin信號通路是這樣的：在沒有Wnt配體，通路中的每一種蛋白都正常表達時,Axin 會結合β-catenin ， Axin同時已結合有GSK3和APC ，於是GSK3就可以磷酸化β-catenin ，β-catenin接着能夠被APC複合物泛素化並降解，無法入核啓動下游基因轉錄；在存在Wnt配體時Wnt受體會結合Axin，β-catenin不會結合Axin，也就不會接觸GSK3以及APC，於是入核啓動下游基因轉錄。

β- 連環蛋白調節的典型Wnt信號參與前後軸的形成 ；

β- 連環蛋白敲除的胚胎， 可發生細胞的錯誤定位，從而不能形成中胚層；

抑制Wnt信號是脊椎動物體廓形成後期階段的關鍵因素；

Wnt拮抗分子能誘導頭的形成。 ^[2] 

Wnt信號與器官發生

Wnt信號參與大腦的形成。Wnt 3a敲除的小鼠胚胎，大腦海馬迴發育受損；Lef 純合子突變可導致小鼠胚胎缺少全部海馬迴；Wnt/ LEF/TCF基因協同作用，共同參與大腦海馬迴的發育。

Wnt信號參與生長錐的重建和多突觸球狀環（苔狀神經纖維與顆粒細胞相接觸時）的形成。參與軸突形成的起始過程：Wnt7a能誘導苔狀神經纖維中軸突和生長錐的重建和觸素Ⅰ的彙集。

Wnt信號參與脊椎動物的肢體起始和頂端外胚層脊的形成。三種Wnt信號分子（Wnt2b、Wnt3a、Wnt8c）是信號轉導的關鍵誘導者；FGF與Wnt 信號的信息交流也與內耳的形成有關。 ^[2] 

Wnt信號與腫瘤發生

Wnt信號參與腫瘤形成得早期證據來源於小鼠乳腺癌中分離得到的、因病毒插入而激活的癌基因Int1（見概述）。另外，Wnt通路的激活突變是小腸早期惡性前病變（包括異常隱窩灶和小息肉）的主要遺傳改變。 ^[2] 

調控EMT的信號通路

參與調控EMT過程的信號通路網絡簡介：Wnt信號通路能通過抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase -3β，GSK3β）介導的磷酸化作用以及抑制胞質中的β-連環蛋白（β-catenin）降解等作用來誘發EMT轉換。胞內丰度大量增加的β連環蛋白會轉移進入核內，作為轉錄因子亞單位誘導大量基因的表達，這些靶基因的表達產物中有很多都是能夠誘導EMT轉換過程的轉錄因子。

通過基因沉默事件導致細胞依賴於WNT信號通路：Wnt信號通路廣泛存在於無脊椎動物和脊椎動物中，是一類在物種進化過程中高度保守的信號通路。Wnt信號在動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生和其它生理過程中，具有至關重要的作用。如果這條信號通路中的關鍵蛋白髮生突變，導致信號異常活化，就可能誘導癌症的發生。a 在正常的結腸上皮細胞中，分泌性的frizzled相關蛋白（SFRPs）的功能是與WNT競爭性地同Wnt受體Frizzled結合，從而拮抗Wnt信號。當Wnt信號失活，腺瘤息肉病基因（APC）複合物磷酸化β-catenin，導致β-catenin降解。這便阻止了β-catenin的核內沉積，則不能激活轉錄因子（TCF），最終導致細胞進7入分化並保持結腸上皮細胞處於動態平衡狀態。b 通過表觀遺傳調控的基因沉默使得SFRP表達缺失，即“表觀遺傳調控門控基因”缺失，Wnt信號通路激活，促進細胞增殖以及存活而不進入分化。c 持續性的激活Wnt信號使得信號通路中的其他分子有可能發生突變，例如永久性失活APC複合物，即“遺傳調控門控基因”缺失，進一步激活Wnt信號通路，從而促進腫瘤的發展。 ^[4]