SGLT-2抑制劑

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。為糖尿病的治療提供了一條新的途徑，成為降糖藥物研究的熱點。

腎臟在機體糖代謝方面發揮着非常重要的作用，葡萄糖在腎小球濾過，並在腎近曲小管重吸收。葡萄糖在生物體內不能自由通過細胞膜的脂質雙分子層，必須藉助於細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白。鈉依賴的葡萄糖運載體(SGLTs) 是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發現的轉運基因家族，腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由 SGLTs 介導。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最為重要，SGLT-2 起主導作用。SGLT-1 主要分佈在小腸刷狀緣和腎臟近曲小管較遠的S3段，少量表達於心髒和氣管，是一種高親和力、低轉運能力的轉運體。SGLT-2主要分佈在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其餘10%由SGLT-1完成。研究發現 SGLT-1 發生基因變異，可導致嚴重的腹瀉，甚至危及生命 ^[1]  ，而 SGLT-2 發生基因變異，可導致 140 g·d^-1 的腎糖排出，而且沒有明顯的不良反應。

SGLT-2選擇性抑制劑作為降糖藥新靶點由於其特異性分佈在腎臟，對其他組織、器官無顯著影響；胰島素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易發生低血糖風險、不增加糖尿病患者體重等優勢。SGLT-2抑制劑成為國內外新興起的一個研究熱點。第 1 個發現的 SGLT-2 抑制劑是天然產物根皮苷(Phlorizin)，但由於它容易被體內的糖苷酶水解成糖苷和根皮素，而且對 SGLT-1 和 SGLT-2 的選擇性差，不良反應較大，因此沒有成為糖尿病的治療藥物。目前全球共有6種SGLT-2抑制劑上市，分別為：Canagliflozin(坎格列淨)、Dapagliflozin(達格列淨)、Empagliflozin (恩格列淨)、Ipragliflozin(依格列淨)、Luseogliflozin(魯格列淨) 以及Tofogliflozin(託格列淨)。其中，達格列淨已經通過國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的批准在中國上市。

SGLT-2主要在腎臟表達，而SGLT-1部分在腎臟表達，主要表達於腸道。約90%的葡萄糖通過近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，約10%的葡萄糖通過近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是説，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2轉運腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只佔其餘10%。因此，SGLT-2的抑制劑可以阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而通過尿排出多餘的葡萄糖，從而達到降低血糖的目的。 ^[2] 

SGLT-2抑制劑具有高選擇性和特異性，可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，從而降低血糖水平。多項研究表明， SGLT-2抑制劑對2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖(Fasting Plasma Glucose，FPG)也有顯著的下降。 ^[3] 

　　研究發現SGLT-2抑制劑可以保護胰島 β細胞功能。Brunton研究發現與安慰劑組相比，達格列淨單藥療法可使 HOMA-2%B由 13.2%上升到17.3%；達格列淨合併二甲雙胍療法可使HOMA-2%B由 8.3%上升到13.4%。另有研究發現，達格列淨合併沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%，而安慰劑組僅升高 5.2%。坎格列淨300mg可使HOMA-2%B升高22.8%。 ^[4] 

現有的大量研究還顯示， SGLT-2抑制劑在有效降糖同時，還可有效減輕體重。 Leiter教授多中心研究發現100mg坎格列淨組、300mg坎格列淨組體重變化相似，兩組平均體重都下降了3.6kg，而格列美脲組患者平均體重增加了0.8kg。 Sakai等人也發現坎格列淨可明顯降低2型糖尿病患者體重，其體重降低的幅度與BMI成正比，對於BMI≥ 30組治療後其體重下降幅度大於其他BMI各組。

SGLT-2抑制劑還有益於控制血壓。Amin等人使用氫氯噻嗪作為陽性對照，對Ertugliflozin（一種選擇性 SGLT-2 抑制劑）的降壓效果進行了研究，對於合併高血壓的2型糖尿病患者，Ertugliflozin不僅能有效降低血糖水平，還有着與氫氯噻嗪相當的降壓效果。Ertugliflozin的降壓效果很可能源自滲透性利尿作用。

EMPA-REG OUTCOME的一項前瞻性臨牀試驗，共納入7000例心血管高危的2型糖尿病患者。在平均跟蹤3.1年後結果顯示，給予標準治療每日10mg或25mg的SGLT-2抑制劑恩格列淨治療組較安慰劑組可明顯降低心血管病高危的2型糖尿病患者的心血管病風險(主要包括降低非致死性心肌梗死、心血管死亡和非致死性卒中的發生風險)。這也是首個在心血管結局研究中被證實具有降低心血管疾病風險的降糖藥。

由於SGLT-2 抑制劑主要是通過腎臟發揮其在血糖穩態調節的作用，因此其腎臟安全性的問題一直備受關注。研究發現，達格列淨不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且對於輕、中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護作用。

目前，觀察到的SGLT-2抑制劑常見的不良反應包括：生殖系統黴菌感染、泌尿系統感染、容量不足、酮症酸中毒等。SGLT-2抑制劑其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染風險，但該風險是可控的。患者無需因為生殖道感染而停用或中斷服用SGLT-2抑制劑。關於酮症酸中毒不良反應，目前認為， SGLT-2抑制劑與酮症酸中毒的因果關係尚不明確，發生率亦非常低。 ^[5] 

綜上，SGLT-2 抑制劑有望成為一類有效治療 T2DM的新型藥物。SGLT-2抑制劑是目前新型的降糖藥，其具有獨特的不依賴於胰島素分泌的降糖途徑，現有的臨牀研究 ^{[3]  [4]  [5]}  顯示，SGLT-2抑制劑不論單藥還是聯合用藥，都具有非常確鑿、有效的降血糖效果。2015美糖尿病協會(The American Diabetes Association，ADA )和歐洲糖尿病研究協會( the European Association for the study of diabetes，EASD)立場聲明均推薦SGLT-2抑制劑為2型糖尿病的二、三線用藥，且可與二甲雙胍或其他降糖藥聯合使用。