PMO

是在九十年代初美國的AVI pharmacy開發出來的一種反義（Anti-sense）技術,其基本原理是把核苷酸上面的五碳糖環用一個嗎啉環（morpholino）取代，同時對原有的磷酸基團也做了改變。使得這樣一個DNA分子類似物可以以鹼基配對配對的方式同RNA和DNA單鏈結合，但是由於結構的改變，使得整個分子不帶有任何電荷，因此無法被任何酶所識別，包括DNase和RNase. 使得這類物質在細胞內有着極強的穩定性。

在此基礎上，如果針對某一個基因的mRNA，設計一段反義的PMO寡聚物，在細胞內這個寡聚物和RNAi一樣，通過與mRNA結合，來阻斷這個mRNA的翻譯，使得某個基因的在表達水平上被阻斷，繼而達到敲出基因的目的。但是這種技術與RNAi不同的地方是RNAi可以通過RNase H來實現目標mRNA的降解。而單獨的PMO與mRNA結合並不能導致mRNA的降解。

相比較起RNAi等其他反義技術，PMO有很多優點，比如，PMO不會被任何酶所降解，在細胞內穩定性極強，而且對細胞無毒副作用，並且不會和人工合成的RNA一樣，會激活細胞干擾素的分泌，激起免疫應答。 但是PMO技術也有極大的缺陷，其最大的缺陷在於特殊的分子結構導致其不帶有任何電荷，使得PMO無法被細胞表面的任何受體所識別，同時和無法通過轉染的方式來導入細胞（RNA或者DNA通過其自身的電荷，同轉染試劑如脂質體或者PEI形成複合物，來導入細胞）。因此要將PMO分子導入細胞，只有通過物理損傷細胞膜的方式來實現PMO的進入，這個缺陷極大的影響了限制了PMO作為一種可能的基因特異性藥物或是敲出基因工具的研究。

直到本世紀初，AVI 公司開發出了短肽連接式PMO(Peptide conjected PMO簡稱PPMO)才極大的推進了PMO的研究，事實上，PPMO上是在PMO分子的基礎上通過共價鍵連接的方式連接了一段富含亮氨酸的肽段，這段肽段可以被細胞表面一種未知的受體所識別，自發性的進入細胞。不需要任何輔助方式，在體外培養實驗中，只將PPMO加入培養液即可。有着極大的臨牀應用前景。PPMO技術的開發徹底的解決了PMO難以進入細胞的問題，但是又帶了新的問題，體外實驗和體內試驗都證明與PMO所連接的肽段，會對機體細胞產生了毒性。但是這種毒性是如何產生的，一直是未知的。後來研究中，研究者發現通過在肽段的亮氨酸序列中插入其他氨基酸，來降低PPMO的毒性，但是具體機理依然不明瞭。

目前在美國，已經有一種基於PPMO的藥物開發進入的臨牀2期實驗階段，此外，還有更多的針對癌症，已經病毒的PPMO藥物處於開發中。