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LAK細胞

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LAK細胞即淋巴因子激活的殺傷細胞。將外周血淋巴細胞在體外經淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3~5天而擴增為具有廣譜抗瘤作用的殺傷細胞。把LAK輸給帶瘤小鼠,不但使原瘤消退,還可以使已確立的轉移瘤消失。LAK有廣譜抗瘤作用,LAK與IL-2合用比單用LAK效果好,因為經IL-2激活的LAK在輸入人體後仍需IL-2才能維持其殺傷活性。
中文名
LAK細胞
外文名
lymphokine-activated killer cell [1] 
全    稱
淋巴因子激活的殺傷細胞
拼    音
LAKxì bāo
分    支
生物學
作    用
治療疾病

LAK細胞簡介

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嚴格來説,LAK細胞並非是一個獨立的淋巴羣或亞羣,而是NK細胞或T細胞體外培養時,在高劑量IL-2等細胞因子誘導下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細胞的殺傷細胞,稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine activated killer cells,LAK)。目前應用LAK細胞過繼免疫療法(adoptive immunotherapy)與直接注射IL-2等細胞因子聯合治療某些腫瘤,已獲得一定的療效。

LAK細胞發現背景

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1982年Grimm等首先報道外周血單個核細胞(PBMC)中加入IL-2體外培養4-6天,能誘導出一種非特異性的殺傷細胞,這類細胞可以殺傷多種對CTL、NK不敏感的腫瘤細胞。目前尚未發現LAK細胞特有的表面標誌,許多實驗表明,LAK細胞的前體細胞是NK細胞和T細胞。

LAK細胞臨牀應用

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1984年11月Rosenberg研究組經美國食品和藥品檢驗局(Us Food and Drug Administration,FDA)批准下,首次應用IL-2與LAK協同治療25例腎細胞癌、黑素瘤、肺癌、結腸癌等腫瘤患者。治療用LAK細胞數量在0.6-18.4*1010,IL-2用量2.8*105-3.32*106U/kg。其中11例腫瘤縮小超過50%,1例黑素瘤完全消退。1988年該研究組總結了IL-2與LAK細胞協同治療222例腫瘤患者,其中16便患者腫瘤轉移灶完全消退,26例患者腫瘤消退50%以上,該療法對轉移性腎細胞癌、黑素瘤、結腸癌和非何傑金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。有報道乳腺癌、膀胱癌局部應用IL-2進行治療也獲得明顯療效。
由於IL-2用量大,在治療過程中可出現毒副反應,最常見和最嚴重的毒副作用是出現毛細血管滲漏綜合徵(capillary leak syndrome,CLS),主要表現為全身性水腫和多器官功能失調,可引起胸腹腔積液、肺間質水腫和充血性心力衰竭。引起CLS的機理可能與內皮細胞損傷和產生血管活性物質有關。

LAK細胞相關信息

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1986年Rosenberg研究組首先報道了腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)。TIL細胞表型具有異質性,一般來説,TIL中絕大多數細胞CD3陽性。不同腫瘤來源的TIL細胞中,CD4+T細胞、CD8+T細胞的比例有差異,大多數情況下以CD8+T細胞為主。新鮮分離的TIL中CD25+細胞百分率較低,隨着體外加IL-2培養時間的延長,CD25+細胞百分率逐漸升高。NK細胞的標記(CD16,CD56)在TIL體外加IL-2培養過程中有先增高後降低的趨勢。
用機械處理和酶消化方法,從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤的淋巴細胞,加入高劑量IL-2體外培養,殘存的腫瘤細胞7-13天全部死亡。經IL-2活化的TIL與來自PBMC的LAK細胞比較,其特點是:(1)50-100倍,因此在治療中可以減少效應細胞和IL-2的用量,而且對LAK治療無效的晚期腫瘤仍有一定治療效果;(2)主要由CD8陽性細胞誘導而來,在動物實驗中發現TIL殺傷腫瘤作用具有特異性;(3)宿主的抑制狀態有利於TIL的殺傷作用,因此治療時加用環磷酰胺(Cy)100mg/kg可明顯提高療效,可能與免疫抑制藥能消除抑制性細胞或因子,增強過繼免疫治療作用有關,因而可減少IL-2的用量,降低毒副反應;(4)可從手術切下腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結、癌性胸腹水中獲得淋巴細胞,經加IL-2培養後,其生長、擴增能力強於LAK細胞。已有報道應用TIL治療14例轉移性肺癌等晚期腫患者,其中4例腫瘤縮小50%以上,副作用明顯低於IL-2/LAK療法。

LAK細胞發展方向

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應用LAK或TIL細胞治療腫瘤國內外進展都很快,今後發展的方向是:(1)提高LAK細胞的純度,應用活化LAK細胞貼壁的特性,純化粘附LAK(adherent-LAK,A-LAK)細胞。在IL-2誘導下數量可增加100倍,而且抗腫瘤轉移的作用比LAK強20-50倍。(2)改變繼承轉移細胞在體內的分佈,如改變注射細胞途徑和方法,達到局部/區域繼承免疫療法的目的。(3)與其它細胞因子如IL-12、IFN、TNF-α和CSF聯合治療,增強LAK的殺傷活性,另有報道,抗CD3單抗與IL-2協同,能顯著提高LAK細胞的數量和殺傷活性。應用CD3單抗誘導的殺傷細胞稱為CD3抗體激活的殺傷細胞(CD3McAb activated killer cells,CD3AK),抗體含量在10-20ng/ml即可達到刺激殺傷活性的高峯,體外培養數天後即可出現明顯的殺傷活性。CD3AK激活需要單核細胞存在,其增殖速度和細胞毒活性均高於LAK。所有的CD3+CD8+T細胞和1-6%CD3+CD4+T細胞可誘導出CD3AK。CD3AK已開支應用於臨牀。(4)將某些細胞因子(如IL-2、TNF等)cDNA轉染LAK或TIL用於基因治療。
參考資料