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JAK-STAT

鎖定
JAK-STAT途徑是細胞內蛋白質之間相互作用的一系列鏈式反應,參與了免疫、細胞分裂、細胞死亡和腫瘤形成等過程。該通路將細胞外的化學信號傳遞到細胞核,通過轉錄過程激活基因。JAK-STAT信號傳導的三個關鍵部分包括:Janus激酶(JAKs)、信號傳導和轉錄激活蛋白(STATs)、以及受體(用於結合化學信號)。中斷的JAK-STAT信號傳導可能導致各種疾病,如皮膚病、癌症和影響免疫系統的疾病。 [1] 
中文名
JAK-STAT
外文名
JAK-STAT signaling pathway

JAK-STAT簡介

JAK(janus kinase)是一類非受體酪氨酸激酶家族,已發現四個成員,即Jak1 、Jak2 、Jak3 和Tyk2 [2]  。JAK的N端結構域與受體相結合,C端為激酶結構域。每種激酶成員與特異的細胞因子受體結合。JAK蛋白包含一個FERM結構域(大約400個殘基)、一個與SH2相關的結構域(大約100個殘基)、一個激酶結構域(大約250個殘基)和一個偽激酶結構域(大約300個殘基) [3]  。 激酶結構域對JAK活性至關重要,因為它使JAK能夠磷酸化蛋白質。
JAK的底物為STAT,即信號轉導子和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)。STAT共有七種:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 [2]  STAT蛋白包含許多不同的結構域,每個結構域都有不同的功能:其中最保守的區域是SH2結構域。 [3]  SH2結構域由2個α-螺旋和一個β-摺疊組成,大約由殘基575-680形成。 [3-4]  STAT蛋白還具有轉錄激活結構域(TAD),這些結構域保守性較低,位於C端。 [5]  此外,STAT蛋白還包含:酪氨酸激活結構域、氨基末端結構域、連接區結構域、螺旋結構域和DNA結合結構域 [5] 
STAT被JAK磷酸化後發生二聚化,然後穿過核膜進入核內調節相關基因的表達,這條信號通路稱為JAK-STAT途徑。

JAK-STAT作用機制

JAK-STAT機理

JAK-STAT途徑示意圖 JAK-STAT途徑示意圖 [29]
JAK-STAT途徑的機理可以分為以下四個關鍵步驟:
1、 細胞因子(如干擾素白細胞介素等)與質膜受體特異性結合,引發受體構象改變並導致二聚化,形成同源二聚體。受體二聚化有助於各自結合的JAK相互靠近 [6]  ,使彼此酪氨酸殘基發生交叉磷酸化,從而激活JAK的活性。
2、 活化的JAK繼而磷酸化受體胞內端酪氨酸殘基,使活化受體上磷酸酪氨酸成為具有SH2結構域的STAT或具有PTB結構域的其他胞質蛋白的錨定位點。
3、 STAT通過SH2結構域與受體磷酸化的酪氨酸殘基結合,繼而STAT的C端酪氨酸殘基被JAK磷酸化。磷酸化的STAT分子即從受體上解離下來。
4、 兩個磷酸化的STAT分子依靠各自的SH2結構域結合形成同源二聚體,從而暴露其核定位信號NLS。二聚化的STAT轉位到細胞核內與特定基因的調控序列結合,調節相關基因的表達。 [1] 

JAK-STAT與其他途徑整合

JAK-STAT途徑與其他途徑 JAK-STAT途徑與其他途徑 [30]
JAK-STAT途徑可以與其他細胞信號傳導途徑相互結合,例如PI3K/AKT/mTOR途徑。當JAKs被激活並在受體上磷酸化酪氨酸殘基時,具有SH2結構域的蛋白質(如STATs)可以結合到磷酸酪氨酸上,從而發揮它們的功能。像STATs一樣,PI3K蛋白也具有SH2結構域,因此也能夠結合到這些磷酸化的受體上。因此,激活JAK-STAT途徑也可以激活PI3K/AKT/mTOR信號傳導。 [7] 
JAK-STAT信號傳導還可以與MAPK/ERK途徑結合。首先,MAPK/ERK信號傳導的一個重要蛋白質,稱為Grb2,具有SH2結構域,因此它可以結合到JAKs磷酸化的受體上(與PI3K類似)。Grb2接着促進MAPK/ERK途徑的進行。其次,由MAPK/ERK途徑激活的一個蛋白質,稱為MAPK,可以磷酸化STATs,這可以增加STATs誘導的基因轉錄。 [7]  然而,儘管MAPK可以增加STATs誘導的轉錄,但一項研究表明,MAPK對STAT3的磷酸化可能會降低STAT3的活性。 [8] 
JAK-STAT信號傳導與其他途徑結合的一個例子是T細胞中的白細胞介素-2(IL-2)受體信號。IL-2受體具有γ(伽馬)鏈,與JAK3相關聯,然後磷酸化受體尾部的關鍵酪氨酸。磷酸化隨後招募了一種稱為Shc的適配蛋白,激活MAPK/ERK途徑,這促進了STAT5的基因調控。 [9] 

JAK-STAT功能

JAK-STAT細胞因子受體

考慮到許多JAKs與細胞因子受體相關聯,JAK-STAT信號傳導途徑在細胞因子受體信號傳導中扮演着重要角色。由於細胞因子是由免疫細胞產生的物質,可以改變鄰近細胞的活性,JAK-STAT信號傳導的影響通常在免疫系統的細胞中更為明顯。例如,JAK3對IL-2的響應活化對淋巴細胞的發育和功能至關重要。 [22]  此外,一項研究表明,JAK1是執行IFNγ、IL-2、IL-4和IL-10的細胞因子受體信號傳導所必需的。 [23] 
細胞因子受體信號傳導中的JAK-STAT途徑可以激活STATs,這些STATs可以與DNA結合,並允許涉及免疫細胞分裂、存活、激活和招募的基因轉錄。例如,STAT1可以使抑制細胞分裂和刺激炎症的基因轉錄。此外,STAT4能夠激活NK細胞,而STAT5可以促進白血細胞的形成。 [24]  對細胞因子(如IL-4)的反應中,JAK-STAT信號傳導還能刺激STAT6,它可以促進B細胞增殖、免疫細胞存活,以及IgE抗體的產生。 [3] 

JAK-STAT發育

JAK-STAT信號傳導在動物發育中起着重要作用。該途徑可以促進血細胞分裂,以及分化。在一些JAK基因出現故障的果蠅中,可能會發生過多的血細胞分裂,潛在地導致白血病。 [25]  JAK-STAT信號傳導也與人類和小鼠中過度的白細胞分裂有關。 [26] 
這一信號傳導途徑對於果蠅(黑腹果蠅)眼睛的發育也至關重要。當JAKs編碼基因發生突變時,眼睛中的一些細胞可能無法分裂,而其他細胞,如感光細胞,已被證明無法正確發育。 [26] 
在黑腹果蠅中完全移除一個JAK和一個STAT會導致果蠅胚胎的死亡,而JAKs和STATs編碼基因的突變可能導致果蠅身體模式的畸形,特別是在形成身體節段方面的缺陷。關於JAK-STAT信號傳導干擾可能導致這些缺陷的一種理論是,STATs可能直接與DNA結合並促進涉及形成身體節段的基因的轉錄,因此通過突變JAKs或STATs,果蠅會經歷節段缺陷。 [26]  為支持這一理論,已在其中一個基因(even-skipped,eve)上識別出STAT結合位點。 [27]  在所有受JAK或STAT突變影響的節段條紋中,第五條紋受影響最大,其確切的分子原因仍然未知。 [25] 

JAK-STAT臨牀意義

由於JAK-STAT途徑在許多基本過程中發揮重要作用,如細胞凋亡和炎症,途徑中功能失調的蛋白質可能導致許多疾病。例如,JAK-STAT信號傳導的改變可能導致癌症和影響免疫系統的疾病,如嚴重聯合免疫缺陷病(SCID)。 [10] 

JAK-STAT與免疫系統相關的疾病

JAK3可用於IL-2、IL-4、IL-15和IL-21(以及其他細胞因子)的信號傳導;因此,JAK3基因突變的患者通常會經歷影響免疫系統許多方面的問題。 例如,非功能性JAK3會導致嚴重聯合免疫缺陷病(SCID),這導致患者沒有NK細胞、B細胞或T細胞,這會使SCID個體容易受到感染。 [11]  已顯示與JAK3信號傳導的STAT5蛋白質的突變可能導致自身免疫疾病 [12] 
有研究表明,STAT1和STAT2基因突變的患者更容易感染細菌和病毒。 [13]  此外,STAT4突變與類風濕性關節炎有關,STAT6突變與哮喘相關。 [14-15] 
JAK-STAT信號傳導途徑出現故障的患者還可能經歷皮膚疾病。例如,非功能性細胞因子受體和STAT3過表達都與銀屑病有關(一種與紅色、脱屑皮膚相關的自身免疫性疾病)。 [11]  STAT3在銀屑病中扮演重要角色,因為STAT3可以控制IL-23受體的產生,而IL-23可以幫助Th17細胞的發展,而Th17細胞可以誘導銀屑病 [16]  此外,由於許多細胞因子通過STAT3轉錄因子發揮作用,STAT3在維持皮膚免疫中起着重要作用。 [11]  此外,由於JAK3基因突變的患者沒有功能性的T細胞、B細胞或NK細胞,他們更容易發展皮膚感染。

JAK-STAT癌症

癌症涉及身體某部位異常且不受控制的細胞生長。因此,由於JAK-STAT信號傳導可以允許涉及細胞分裂的基因轉錄,過度的JAK-STAT信號傳導的一個潛在影響是癌症形成。高水平的STAT活化與癌症有關;特別是,高量的STAT3和STAT5活化主要與更危險的腫瘤相關。 [17]  例如,過多的STAT3活動與治療後黑色素瘤(皮膚癌)復發的可能性增加有關,異常高的STAT5活動與患者死於前列腺癌的可能性更大有關。 [18]  改變的JAK-STAT信號傳導也可能涉及乳腺癌的發展。乳腺(位於乳房內)的JAK-STAT信號傳導在懷孕和青春期期間可以促進細胞分裂和減少細胞凋亡,因此如果過度激活,可能形成癌症。 高STAT3活動在這個過程中扮演重要角色,因為它可以允許涉及細胞分裂的基因(如BCL2和c-Myc)的轉錄。 [19] 
JAK2的突變可能導致白血病淋巴瘤。特別是,JAK2基因的第12、13、14和15外顯子的突變被認為是發展淋巴瘤或白血病的風險因素。 [20]  此外,突變的STAT3和STAT5可以增加NK細胞和T細胞中的JAK-STAT信號傳導,促進這些細胞的高度增殖,並增加發展白血病的可能性。 [19]  此外,由紅細胞生成素(EPO)介導的JAK-STAT信號傳導途徑,通常允許紅細胞的發展,可能在白血病患者中發生改變。 [21] 

JAK-STAT起源

JAK-STAT途徑在脊椎動物中無處不在,但在某些(但不是全部)後生動物中也可以作為完整途徑發現。在果蠅中發現了完成完整的生物學過程所必需的JAK-STAT途徑。JAK,STAT和PIAS有單一同源物,還有三個SOCS同源物。每一個上述成分起作用的方式都與其哺乳動物對應物的方式相同。此外,有一個單一的JAK-STAT途徑受體Domeless與脊椎動物白介素6(IL-6)受體家族的細胞因子結合模塊顯示出弱相似性。一個預測的基因CG14225編碼與Domeless相似的推定蛋白質,但沒有和功能分析有關的報道。在果蠅中,只有分泌配體的未配對(Upd)家族成員Upd和Upd3被證明可以激活JAK/STAT通路,但Upd2卻沒有相關報道。儘管Upds與細胞因子沒有序列相似性,但預測的很高比例的α螺旋與其整體結構與細胞因子類似的性質相符合。對果蠅基因組的測序發現了其他JAK-STAT通路分子的潛在同源性,包括STAM、StIP和SH2-B/APS/Lnk家族連接物。目前還沒有這些基因的突變來測試其在JAK-STAT信號轉導中的功能。對於其他一些生物,例如秀麗隱杆線蟲和網柄菌屬,沒有完整的功能性JAK-STAT組件,但是可以找到某些JAK-STAT通路蛋白的同源物。例如,網柄菌屬中的STAT同源物對於趨化性,分化過程中莖前細胞的移動以及莖特異性基因的抑制是必需的。但是,在網柄菌屬中沒有JAK ,STAT激活是由G蛋白偶聯受體(GPCR)介導的。儘管這種聯繫仍存在爭議,其機制尚不清楚,但越來越多的證據表明,GPCR也可以通過哺乳動物的STATs發出信號。這種潛在的機制共性表明,甚至在後生動物出現之前,JAK-STAT途徑的某些部分可能已經出現。來自其他生物體和突變體的可鑑定同源基因組序列將極大地幫助闡明JAK-STAT信號通路的進化機制。 [7]  [28] 
參考資料
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