BRCA1基因

1990年，研究者發現了一種直接與遺傳性乳腺癌有關的基因，命名為乳腺癌1號基因，英文簡稱BRCA1。1994年，又發現另外一種與乳腺癌有關的基因，稱為BRCA2。

實際上，BRCA1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的基因，在調節人體細胞的複製、遺傳物質DNA損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。擁有這個基因突變的家族傾向於具有高乳腺癌發生率，通常發生在較年輕時，病人的兩側乳房都確癌，且同時患有卵巢癌。

1990年，抑制基因，它位於人體細胞核的第17號染色體上。1994年，研究者們在第13號染色體上又發現另外一種與乳腺癌有關的基因，稱為BRCA2。在此之後,很多情況下人們把兩種基因統稱BRCA1/2一起討論。實際上，BRCA 1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的優良基因（稱為“抑癌基因”），損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。如果BRCA1/2基因的結構發生了某些改變（稱為“突變”），那麼它所具有的抑制腫瘤發生的功能就會受影響。已發現的BRCA1/2的突變有數百種之多，除了與遺傳性乳腺癌和卵巢癌有關。有人總結了BRCA1和BRCA2基因突變相關的癌症的終身風險，顯示有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%-85%和10%-20%。與普通婦女相比，的確是很高的患癌幾率。兩種基因的突變屬於“常染色體顯性遺傳”（也就是説不是某一性別特有），但並不是所有突變攜帶者都會發展成癌症，只是攜帶有這種突變的人有很高的癌症易感性。美國的一份資料顯示，在3億多美國人中約250,000-500,000名攜帶有該突變，在德系猶太人, 冰島人，法裔加拿大人中比例高，而亞裔中比例較低。這也是為什麼北歐、美國等國家乳腺癌的發生率高於亞洲國家的原因。

與原發性乳腺癌相似，卵巢癌中也有啓動子高甲基化引起的BRCA 1基因靜默現象，尤其是在LOH存在和特殊組織病理學亞型的情況下。同時BRCA 1突變能夠增加卵巢癌的危險性。—項試驗發現221例腫瘤中有51例(23．1%)BRCA 1的功能不良，包括18例有胚系突變，15例有機體的突變，18例有單等位基因或雙等位基因的高甲基化的啓動子[260]。在大量人羣隊列研究中檢測卵巢癌患者的BRCA l啓動子的高甲基化情況發現，在98例卵巢癌中觀察到12例有BRCA 1的高甲基化。在短暫化療的6例再發腫瘤中發現仍然存在原發腫瘤的BRCA 1甲基化狀況。免疫組化發現有BRCA l甲基化的12例腫瘤沒有BRCAl蛋白表達。BRCA l甲基化只在沒有家族史的卵巢癌中發現。因此BRCA 1啓動子高甲基化可能是散發性卵巢癌中引起BRCAl失活的一個重要原因 ^[1]  。

BRCA1基因定位於17q21，約81kb, 內含高達41.5%的Alu重複序列和4.8%的其它重複序列。含有22個外顯子。 ^[2]  BRCA1編碼蛋白的N末端序列含有一環狀結構域(ringdomain)，能夠與BRCA1相關環狀蛋白(BRCA12 associated RING domain protein,BARD1)組成環2環異二聚體。

2013年認為異二聚體作為一種泛素酶發揮作用，其活性遠高於單一 的BRCA1或BARD1亞單位[1] 。同時，BARD1是RNA合成酶的一個組成部分，而BRCA1也大量存在於RNA合成酶的轉錄複合物中。BRCA1的N末端不僅與RNA合成酶相聯繫,還與S期和核點(nucleardot)形成有密切關係。去除BRCA1的N末端將會導致近98%的BRCA1失去與RNA合成酶的聯繫，因此認為BRCA1的N末端在調節RNA合成酶功能方面起着重要作用。

如果BRCA1/2基因的結構發生了某些改變，那麼它所具有的抑制腫瘤發生的功能就會受影響。2013年已發現的BRCA1/2的突變有數百種之多。有人總結了BRCA1和BRCA2基因突變相關的癌症的終身風險，顯示有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%～85%和15%～45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%～85%和10%～20%。

如果有以下情況，需要特別警惕可能存在BRCA1/2基因突變，而需要進行相關檢測：家族中有多名年齡較小就發生乳腺癌的患者；有乳腺癌或卵巢癌家族史；同一名婦女先後或同時發生乳腺癌和卵巢癌；雙側乳腺都患癌，德系猶太人後裔；家族中有男性乳腺癌患者等。

2013年5月13日，據國外媒體報道，好萊塢紅星安吉麗娜·朱莉(Angelina Jolie)自曝已經接受預防性乳房切除術，以降低罹癌風險。朱莉在給《紐約時報》的文章中寫道，自己之所以做手術，是因為她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌風險較高。

安吉麗娜·朱莉稱：由於媽媽給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率要比較高，分別是87%和50%。為了不讓自己的孩子們因此恐懼失去媽媽，她決定採取主動，用專業的醫學治療降低患病風險，先從幾率最高的乳腺癌開始。

這也意味着預防性卵巢切除術可能有所助益。我們從舊有的資料中得知，如果婦女在年輕時切除了卵巢，罹患乳腺癌的機會將遠比一般婦女要低。芭芭拉.韋伯(Barbara Weber)在費城大學的研究小組蒐集了所有他們能夠在北美洲找到的病例，這些病例中的婦女都診斷帶有BRCA1基因，並且預防性地切除了兩側的卵巢，但末切除乳房。他們找到43名符合上述情況的婦女，並將她們與79名帶有同樣基因、但未接受任何預防性手術的婦女進行了比較。10年之後，他們發現動過手術的婦女罹患乳腺癌的危險率降低了70%。值得注意的是，激素補充療法似乎並未影響此危險率降低的情況，也許是因為她們接受的激素劑量，比我們預期絕經前婦女體內自然產生的含量要低。我們不大清楚雙側乳房切除術會帶來多少額外的效益。

安吉麗娜.茱莉在文中提到，醫生告訴她，由於檢測到這個基因的某種或者某些類型的突變，她患乳腺癌和卵巢癌的風險高達了87%，加上她有母親因卵巢癌去世的痛苦經歷，於是，37歲的她採取了斷然措施，預防性切除雙側乳房。當然同時進行了乳房重建，從外形上沒有任何改變。

可以推測這是一個昂貴的手術。也如網友所説公眾可以承受檢測費用卻未必都有能力接受這種手術的原因。從@和菜頭 翻譯的文章中可以看出，她的手術是分期進行的。第一步是保留乳頭。為了保留乳頭，需要為乳頭重建血管，而不能再利用原先來源乳腺的血管，因為後者在第二期手術中要被切除。等確保乳頭被成功保留後，再進行了第二期手術，就是除了乳頭和乳房表面皮膚之外的所有乳腺組織完全切除，然後進行充填和乳房重建，也就是隆胸手術。

手術很完美，結局很理想。不僅需要乳腺外科醫生進行切除，更需要整形外科醫生進行重建，這就是茱莉在文中所説的手術複雜的原因。國內對乳腺癌患者術後乳房重建工作已經越來越重視，多數患者術後能得到滿意的乳房重建。

根據茱莉的文章可以推測，她下一步的手術，也許是不久之後或40歲之後，切除雙側卵巢和輸卵管。為什麼呢？

前面提到，與BRCA1/2突變有關的腫瘤，除了乳腺癌以外，還有卵巢癌，甚至將這兩種有關聯的疾病稱為遺傳性卵巢癌乳腺癌綜合徵。那麼，婦女罹患卵巢癌的風險到底有多高呢？

通常而言，如果一位婦女的家族中無卵巢癌患者，那麼她一生中發生卵巢癌的幾率大約為1.4%。如果有1個一級親屬（母女、姐妹）患病，那麼發生卵巢癌的機會增加到5%，如果有2個或以上的一級親屬患病，發生卵巢癌的機會進一步上升到7%。然而，如果確定是BRCA1/2有關的遺傳性卵巢癌家族，則發生卵巢的機會驟然增加到40%-50%！

卵巢是女性重要的內分泌器官，也是發生惡性腫瘤種類最多的器官。卵巢發生癌症後很難早期發現，治療效果很差。以前腫瘤學家認為，對於超過35歲以上的女性，如果因為其他原因切除子宮，可以同時切除雙側卵巢，以預防卵巢癌。後來人們認識到這一觀點有失偏頗，因為婦女患卵巢癌的風險並不高，切除卵巢後因激素水平下降引發的心腦血管疾病帶來的風險遠高於卵巢癌的致死風險，因此對於絕經前的普通婦女一般不再建議切除卵巢。但是，對於來自遺傳性卵巢癌綜合徵家系的婦女，則需要非常積極。有人認為，這些婦女完成生育任務，或35歲最多40歲以後，就應該預防性切除卵巢，以降低卵巢癌的風險；切除卵巢後，乳腺癌患病風險和復發風險也會降低。所以據此推測，茱莉的下一步措施應該是針對卵巢。對於沒有發生癌症的卵巢的切除，手術本身很簡單，比乳房切除和重建簡單得多。

安吉麗娜.茱莉向社會公佈了她的診治經歷，是希望引起大家對一類特殊類型的乳腺癌和卵巢癌的重視，對一種與癌症有關的基因BRCA的注意。