5α-還原酶抑制劑

5α-還原酶( 5α-reductase)是依賴還原型輔酶Ⅱ( N ADPH)的膜蛋白酶，其功能為催化睾酮(T)轉化為二氫睾酮( DHT) ，當DHT在前列腺和皮膚內積累到高水平後會引起許多病理變化，如良性前列腺增生症（BHP）、痤瘡、男性禿髮、女性多毛等。已知人的5α-還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同功酶，Ⅰ型酶主要分佈於皮膚，Ⅱ 型酶主要分佈於前列腺體。 ^[1] 

5α-還原酶抑制劑是一類通過抑制5α-還原酶的活性， 減少DHT生成，是治療雄激素依賴性疾病的有效手段，也是BHP非手術治療的主要途徑。目前已開發的5α-還原酶抑制劑包括甾體和非甾體兩類。

該類藥物以甾體類以氮雜結構為主，代表藥物為非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。

1.1.1 非那雄胺

非那雄胺為4-氮雜甾體， 可以競爭性抑制II型5α還原酶，對l 型酶作用微弱。可以使血清二氫睾酮的濃度降低65%-70%，使前列腺中二氫睾酮濃度降低85%-90%。然而，前列腺內睾酮水平卻相應升高。由於不影響血清中睾酮水平，諸如性慾降低、生育力降低、性功能降低等不良反應則較少見。經非那雄胺治療後，前列腺上皮細胞的凋亡和萎縮會使前列腺縮小，但對基質細胞影響不大。即使在非那雄胺治療期間，前列腺仍然受到血清中和前列腺內由l型5α-還原酶轉化的二氫睾酮的刺激,而且前列腺內睾酮仍然處於生理水平。度他雄胺和依立雄胺等新藥，可以拮抗這些由殘餘酶生成的二氫睾酮的刺激作用。

非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性經過了長期的臨牀驗證。一項名為“Porcsar 長期有效性和安全性研究”的隨機雙盲對照臨牀研究，觀察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg) 或安慰劑治療48個月的結果。治療組患者前列腺體積縮小18%，而安慰劑組則增加14%，治療1 年之後， 前列腺體積不再顯著下降..從第8個月起可觀察到患者症狀出現具有統計學意義的顯著改善，並一直持續到研究結束.結果提示，非那雄胺可逆轉疾病進程，且療效可以持續數年。該研究顯示，非那雄胺治療可以顯著降低急性尿潞留的發生,表明良性前列腺增生者接受非那雄胺治療確實可以顯著降低急性尿儲留的發生。

非那雄胺耐受性良好，臨牀研究中發現的不良反應比較典型， 主要有性慾下、勃起功能障礙、射精量減少，其他不良反應還包括射精障礙、皮疹、乳房增大或壓痛等。

1.1.2. 度他雄胺

度他雄胺屬於6-氮雜甾體，系由甾體結構改造得到的一類新化合物。該類化合物具有抑制I型酶和II型酶的雙重作用。其抑制I型5α-還原酶的作用是非那雄胺的60倍，， 對II 型酶的作用也很強。一項II期臨牀隨機研究，共納入399 例男性患者，比較了不同劑量（0.01、0.05、0.5、2.5、5mg）度他雄胺與5mg 非那雄胺一日1 次治療24周對二氫睾酮的抑制作用。與非那雄胺相比，度他雄胺作用更強，效果穩定，血清二氫睾酮水平顯示出可近乎完全的抑制作用。一項度他雄胺的多中心隨機雙盲臨牀研究表明以下與非那雄胺治療結果相比，度他雄胺對二氫睾酮的抑制作用呈現快速、徹底、個體差異小的特點。接受度他雄胺治療者，最大尿流速顯著增加， 症狀評分降低，前列腺體積縮小，此外, 急性尿儲留的發生率前列腺增生相關的手術需求率也降低。與非那雄胺相似的是，度他雄胺也可以使血清前列腺特異性抗原水平降低， 但是它不影響遊離抗原與總抗原的比例。

度他雄胺耐受性良好， 不良反應主要包括勃起障礙、性慾下降、射精障礙和乳房增大等治療組這些不良反應第一年較為普遍， 第二年與安慰劑組相比沒有顯著差異。臨牀研究證實， 度他雄胺治療良性前列腺增生有效， 生化指標改善和臨牀作用起效更快。雖然度他雄胺臨牀研究結果令人滿意， 但它對I型5α還原酶的影響尚需要做進一步隨機臨牀對照研究， 其有效性和安全性亦需進一步評估。

1.1.3. 依立雄胺

依立雄胺為強效非競爭性II型5α-還原酶抑制劑，對l 型酶作用弱。其可與酶不可逆地結合形成無活性的複合物，不會像非那雄胺那樣引起前列腺內睾酮水平的升高。但降低前列腺內二氫睾酮水平的作用，則不及非那雄胺。一項納入2006例良險前列腺增生患者使用依立雄胺開放性多中心臨牀研究，共進行為期4個月的療效觀察。口服依立雄胺劑量為每次5m g， 一日2次。治療4個月後，患者症狀改善，治療總有效率為83.4%。依立雄胺治療良性前列腺增生療效明顯。但是，該研究時間較短，同時也沒有設安慰劑和其他藥物對照，因此其臨牀有效性和安全性有待進一步驗證。 ^[2] 

非甾體類5α-還原酶抑制劑大多源自於模擬甾體結構，即去除甾體結構中的一個或多個環,並加以進一步的結構修飾。

1.2.1模擬氮雜

模擬氮雜類氮雜類是甾體類5α-還原酶抑制劑的主要結構類型之一，對於該類結構的改造方式主要是去除甾體的D環結構，並對C環進行芳構化。Lilly公司首次模擬4-氮雜甾體5α-還原酶抑制劑，研發出苯並喹諾酮類衍生物，該類化合物大多為Ⅰ型酶抑制劑，部分化合物顯示出良好的Ⅰ型酶抑制活性，IC50為17 nmol·L 。

1.2.2模擬愛普列特類

愛普列特是一種新型非競爭性5α-還原酶抑制劑，可選擇性抑制Ⅱ型酶，對Ⅰ型酶作用較弱，因此僅作用於前列腺，使其DHT水平下降，而對血液循環中睾酮和DHT 水平無甚影響。大多數三環羧酸類非甾體5α-還原酶抑制劑的設計均是模擬愛普列特結構，並去除甾體B、D環。

1.2.3苯甲酸類抑制劑

Hartmann 課題組報道了一類具有良好5α-還原酶抑制活性的含苯甲酸結構的非甾體化合物，對於人體Ⅱ型酶抑制活性( IC50 = 0. 06μmol·L ) 近似於非那雄胺( IC50 = 5 nmol·L )，且在10μmol·L 濃度下對人體Ⅰ型酶抑制率達46 %。此類抑制劑的構效關係研究顯示，哌啶環酰胺側鏈為化合物活性必需基團。

1.2.4天然產物衍生物

近年來，多種天然產物衍生物被發現具有5α-還原酶抑制活性，故以天然產物為母核進行結構修飾，已成為研發新型非甾體5α-還原酶抑制劑的新思路。Fan 課題組以香豆素衍生物傘形酮( 7-羥基香豆素) 為母核，進行結構修飾，研製出一系列Ⅰ型酶抑制劑。表沒食子兒茶素沒食子酸酯是綠茶中一種含量豐富的兒茶素，具有抗氧化、抗炎症、抗菌、抗病毒和抗癌作用。 ^[3] 

2.1　良性前列腺增生

國外一項大規模、多中心、雙盲、安慰劑對照的研究以評價非那雄胺治療良性前列腺增生患者中的長期有效性和安全性。在95 箇中心3 000多例患者參加了4 年隨機給予非那雄胺5 mg 和安慰劑治療, 所有患者入組均有前列腺增大(直腸指檢), 前列腺特異性抗原(PSA)水平<10 μg·L , 伴有中度到重度不等BPH 症狀, 最大尿流率<15 mL·s 。隨機分組後, 每4 個月進行1 次症狀積分, 尿流率以及終點分析(包括手術及急性尿瀦溜), 其中一部分患者作了核磁共振前列腺體積的測定。結果:在研究期間發生急性尿瀦溜或需外科手術治療的危險性非那雄胺組明顯低於安慰劑組。在治療4 年以後, 患者因BPH 症狀非那雄胺治療組1 513例中有69 例(5 %)需要手術治療, 安慰劑1 503例中有152 例(佔10 %)需手術治療;另外發生尿瀦溜事件, 非那雄胺組有42 例(3%), 而安慰劑組則有99 例(7%)。以上説明非那雄胺能逆轉BPH 進程,減少發生急性尿瀦溜和因BPH 而需手術的危險性。此外, 治療組在症狀積分及尿流率也發生明顯變化。在持續4 年觀察中非雄胺組的症狀積分平均下降了2 .6 , 而安慰劑組則下降了1.0(P <0.01)。最大尿流率非那雄胺組平均上升了1 .9 mL·s,而安慰劑組無明顯變化0 .2 mL·s- 。在最初12 個月中, 非那雄胺組前列腺體積縮小了18 %, 4 年中安慰劑組前列腺體積增加了14 %, 兩組間的差異為32 %(P <0 .01)。兩組嚴重不良反應的發生率相似。非那雄胺組在第一年治療中比安慰劑有較多的性慾下降及陽萎。但在第2-4 年當中, 兩組間無顯著差別。總之經過大規模多中心研究説明非那雄胺治療良性前列腺增生能顯著改善臨牀症狀, 減少急性尿瀦溜和手術的危險性。療效在治療4 個月時即出現, 在長達4 年的研究中顯示較好的持續性, 不良反應小、安全。

2.2　男性型禿髮　男性型脱髮是成年男性最常見的一個脱髮現象。現已查明, 導致男性型脱髮發生的主要原因是遺傳因素和雄激素代謝失常, 後者主要表現在5α-R活性增強, 使睾酮過多地轉化為雙氫睾酮, 後者在頭皮毛囊部位大量積聚, 造成頭髮生長週期縮短, 毛囊退化變小, 毛髮變細、變軟、變短、脱落。國內楊淑露等報道採用隨機、雙盲、安慰劑對照研究評價非那雄胺對男性型禿髮的療效和安全性。選擇18-41 歲健康男性雄激素性禿髮患者, 脱髮程度符合No rwo od/ H amilton分級Ⅲ-Ⅳ級。隨機分為非那雄胺治療組115人, 安慰劑對照113人, 分別口服非那雄胺1 mg·d- 和安慰劑, 療程各24 周, 每6周隨訪1 次。療效的評價主要指標為由獨立的皮膚科專家對治療前後頭頂部禿髮區照片進行比較, 以及患者的自我評價和臨牀研究者在24 周結束時對脱髮情況進行判斷。結果:獨立皮膚科專家對治療前後照片的比較, 非那雄胺治療組的有效率為70 .8%, 而安慰劑對照對為25 .5 %, 兩組比較有極顯著性差異(P <0 .01)。研究者的觀察和患者的自我評價結果, 分別為治療組54 .7%和40 %, 對照組14.2%和17 .6 %。説明非那雄胺治療組的療效明顯優於安慰劑組, 與國外kanfman 報道結果基本相似。本組治療24 周後服安慰劑的患者有19.8%脱髮加重, 而服非那雄胺治療的患者僅有1.8%有加重, 説明非那雄胺可以有效地控制男性型禿髮患者頭髮的繼續脱落。本試驗中兩組不良事件的發生率均很低, 治療組為0 .9 %, 對照組為1 .8%, 兩組無顯著性差異。説明本品具有良好的安全性。

2.3　預防前列腺癌　雄激素參與了前列腺癌的發生, 而非那雄胺能阻斷睾酮向雙氫睾酮轉化(雙氫睾酮是前列腺中主要雄激素), 因此, 可以降低男性患前列腺癌的發病危險。

由美國國家癌症研究院資助的一項前列腺癌預防試驗(PCPT), 約有18882名志願者參加。採用隨機雙盲試驗, 年齡≥55歲以上的健康男性被隨機分為兩組, 每組每日分別口服5mg非那雄胺或安慰劑, 試驗歷時7 年。所有入選者在試驗前必須接受常規的肛門指檢(DRE), 且檢測前列腺特異抗原(PSA)水平≤3 μg·L 。這些檢查每年進行1次, 並在7 年後進行前列腺活組織檢查(試驗結束時, 約有9 000名志願者接受了前列腺活組織檢查)。結果:服用非那雄胺的男性中發生前列腺癌的比例約為18 .4 %,(在4 368名中檢出803 例患前列腺癌, 而在服用安慰劑的男性中為24 .6 %, 即在4 692名中檢出1 147例患前列腺癌P <0 .01), 説明服用非那雄胺的男性較少患前腺癌。但試驗結果還發現, 在發生腫瘤分級的程度方面(7、8、9 或10級), 服用非那雄胺組中, 有6 .4 %(即4368人中有280 人)患有7-10 級的腫瘤比安慰劑組(4 692人中有237 例)有5.1%高(P<0.01)。其原因不明。另外, 接受非那雄胺治療組更常發生性功能方面的不良反應, 而接受安慰劑劑治療的更常發生泌尿系統症狀。

大劑量給藥有乳房觸痛和增大, 唇腫脹和皮疹的過敏反應、射精障礙和性功能低下, 而小劑量給藥很少出現上述不良反應,在一項5 年長期的觀察中出現陽萎、射精量減少的不良反至發生率<3%。説明小劑量非那雄胺長期治療的安全性。國外報道19 例(男14 例, 女5 例)服用非那雄胺治療脱髮期間發生中至重度抑鬱。最近報道1 例40 歲男性服用非那雄胺治療脱髮, 服藥前沒有任何精神病史, 在治療3 個月後, 出現中至重度的抑鬱臨牀表現, 用多種抗抑鬱治療藥物無效, 抗抑鬱治療持續3-4 年。但在停用非那雄胺2周, 患者症狀逐漸消失, 並完全恢復。非那雄胺不適用於婦女和兒童, 禁用於孕婦或可能懷孕的婦女。