齊多夫定片

本品的主要成份為齊多夫定。
　　化學名稱：3′-疊氮-3′脱氧胸腺嘧啶脱氧核苷。
　　化學結構式：

　　分子式：C₁₀H₁₃N₅O₄
　　分子量：267.24

本品為白色片。

用於治療HIV(人免疫缺陷病毒)感染。

0.1g

1.成人用藥劑量：
　　口服，本品與其他抗逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為每日500或600mg，分2~3次給藥。另外，一些研究結果表明，每日1000mg，分次給藥的方案是有效的。每日低於1000mg劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。
　　2.用於預防母-嬰傳播的劑量
　　下列齊多夫定的劑量已證實有效：口服，本品用於妊娠婦女(孕周>14周)的推薦劑量是每日500mg(每次100mg，每日五次)至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨後繼續靜脈注射1mg/kg/每小時至臍帶結紮。新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生後12小時內開始給藥並持續服至6周。不能口服的嬰兒應靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大於30分鐘。此外，泰國疾病控制中心研究表明，對於妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨後口服齊多夫定300mg每三小時一次從分娩開始至生產結束。這也是可以選擇的劑量。
　　3.血液系統不良反應患者的劑量
　　調整對於血紅蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol/L)~ 9g/dl(5.59mmol/L)或中性粒細胞計數降至0.75×109~1.0×10⁹/L的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。
　　4.腎功能損害者的用藥劑量
　　與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峯濃度高出50%，系統暴露(以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示)增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300~400mg為合適的劑量。治療中應根據患者的血液學參數及臨牀反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對於進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6~8小時100mg。
　　5.肝功能受損者的用藥劑量
　　從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由於葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限，目前尚無理想的推薦方案。如果無法監測齊多夫定的血漿濃度，醫師應特別注意患者有無不耐受的徵象，並適當調整和/或延長用藥間隔。

隨着疾病進展，不良反應增加，應該仔細監護病人，特別是當疾病進展時。
　　1、骨髓抑制：本品給予骨髓功能不好、粒細胞<1000個/mm³或血紅蛋白<9.5g/dl的人時應加小心。對嚴重AIDS病人，貧血、中性粒細胞減少也是最明顯的不良反應。已有報導與用本品有關的全血細胞缺乏性貧血，大部分人停藥後可以恢復。但是，在本品單獨給藥或合用給藥時發現明顯貧血，需要調整劑量，停藥和/或輸血。
　　對給予本品的進展性HIV病人要經常進行血細胞計數，對HIV感染早期或無症狀病人，要間斷性計數血細胞，如發生貧血或中性粒細胞缺乏，應作劑量調整。
　　2、肌病：與HIV疾病相類似的心肌病與心肌炎與本品長期用藥有關。
　　3、乳酸中毒/嚴重肝脂變性腫大：已有報導使用核苷類似物抗逆轉錄病毒藥，偶發致死性乳酸中毒及發生肝脂肪變性肥大，使用本品的病人出現呼吸加快、或呼吸減慢、血清碳酸氫根水平下降症狀時要考慮酸中毒。在這些情況下，應暫停給藥直至酸中毒被排除。對肥胖婦女，伴有肝腫大、肝炎及其它肝病患者使用本品更應多加註意隨訪。進展性肝腫大及不明病因的代謝/乳酸中毒病人應停藥。
　　4、其它不良反應：在臨牀中發生幾起嚴重不良事件，偶見胰腺炎、過敏、高膽紅素血癥、肝炎、血管炎及癲癇，這些症狀除過敏外，均與疾病本身有關。
　　全身：腹痛、背痛、胸痛、寒顫、唇腫、發熱、感冒症狀、心血管症狀、頭暈、血管擴張。
　　胃腸道：便秘、腹瀉、吞嚥困難、舌腫、腹脹、肛門出血。
　　口腔：齒齦出血、口腔潰瘍。
　　血液淋巴：淋巴腺病變。
　　肌肉骨骼：關節痛、肌痙攣、震顫。
　　精神：焦慮、混亂、抑鬱、頭暈、情感脆弱、敏鋭力缺失、緊張、共濟失調、嗜睡、眩暈。
　　呼吸：咳嗽、呼吸困難、鼻衄、嘶啞、咽炎、鼻炎、鼻竇炎。
　　皮膚：痤瘡、皮膚與指甲色素沉着、蕁麻疹、出汗、瘙癢。
　　特殊感官：弱視、畏光、味覺異常、聽力喪失。
　　泌尿系統：多尿、尿頻、尿急、排尿困難。

對本品過敏的患者禁用。

對粒細胞計數[1，000/mm3或血紅蛋白水平<9.5g/dl的病人使用時應極度謹慎。由於嚴重貧血最常發生於治療4-6周時，此時需要調整劑量或停止治療，故治療過程中應經常作血細胞計數(至少每2周1次)。如發生粒細胞減少或貧血，可能需要調整劑量。

妊娠期婦女應權衡利弊慎用。哺乳期婦女授乳期間應停止用藥。

1、與Ganciclovir合用：在一些晚期病人可以增加血液毒性。如果這些病人需聯合用藥，劑量應減少或者停用其中的一種或兩種藥物以減輕肝臟毒性，聯合用藥患者應經常進行包括血紅蛋白、紅細胞壓積、白細胞分類與計數等的檢查。
　　2、與α-干擾素合用：與α-干擾素合用出現血液毒性已有報導，與聯合應用Ganciclovir一樣，如有必要需減小劑量或停用其中的一種或兩種藥物，應經常監測血液學參數。
　　3、骨髓抑制藥/細胞毒性藥物：本品與能影響RBC、WBC計數或細胞毒性藥物合用有增加血液毒性的危險。
　　4、丙磺舒：丙磺舒通過抑制葡萄醛酸和/或降低腎臟對本品的排泄導致本品血藥濃度升高的資料還很有限。一些病人合用丙磺舒出現感冒樣症狀包括肌肉痛、不適、發熱或皮疹。
　　5、苯妥因：有報導服用本品的病人苯妥因血藥濃度較低，但其中有一例升高，但是在12名HIV陽性的自願者在每4小時服用300mg本品情況下服用300mg苯妥因，本品的清除率降低了30%。
　　6、美沙酮：在一藥代動力學研究中，9例HIV陽性患者接受美沙酮(30～90mg/日)同時用本品(每4小時200mg)，給藥14天，未見美沙酮藥代動力學變化，美沙酮維持量也未作調整，其中有4名病人，平均AUC提高了兩倍，五名病人，情況與對照組相同。這一現象確切的機制及臨牀意義尚不明確。
　　7、氟康唑：與氟康唑合用，可影響本品的清除率與代謝，在一藥代動力學相互作用研究中，12名HIV陽性男性接受本品200mg每8小時單獨或合用400mg氟康唑每日，氟康唑增加本品的AUC(74%，範圍8%～173%)，半衰期延長(128%，範圍-4%～189%)，臨牀意義尚不明確。
　　8、Atolaquone：14名HIV感染志願者每12小時服用Atovaquone片750mg，同時每8小時同服本品200mg，本品清除率降低24±12%，導致血漿本品的AUC升高35%±23%，葡萄糖醛酸代謝物比例從平均4.5下降至3.1。本品對Atovaquone的代謝卻無影響。
　　9、壬二酸：6名HIV感染者每8小時服壬二酸250mg(n=5)或500mg(n=1)同時每4小時服本品100mg。結果本品的AUC升高78±61%，血漿GZDV 的AUC降了22±10%。GZDV/本品尿排泄率下降58±12%，消除半衰期沒有變化，這一結果提示壬二酸可能通過抑制首過效應增加了本品的生物利用度，儘管臨牀意義還不明確，兩藥合用應密切監視可能出現的不良作用。本品對壬二酸的藥代動力學沒有改變。
　　10、拉米夫定：12名無症狀HIV陽性病人同服本品與拉米夫定，二者AUC與總清除率都沒有發生變化，但本品C_max增加39±62%。
　　11、其它藥物：單劑本品與利福平同用，AUC降低48±34%，但是，每日一次服用利福平對多次本品給藥的影響還不清楚，影響DNA複製的一些核苷類似物如利巴韋林在體外試驗中，拮抗本品的抗病毒活性，應避免與這樣的藥物合用。

使用劑量超過50g的成人與兒童事件均有報導，均不是致命性的。這些報導的事件是自發的或誘導的噁心、嘔吐。血液變化短暫不嚴重，一些病人出現非特異性中樞神經系統症狀如頭痛、頭暈、睏倦、乏力與神志不清。一35歲男性一次服用36g本品，3小時後出現癲癇發作，因未發現其它病因，可能系藥物所致。所有的病人都恢復，未留下後遺症。血液透析或腹膜透析對本品的排泄無影響，但其代謝物GZDV排泄增加。

1、藥理作用 本品為抗病毒藥，在體外對逆轉錄病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的細胞內被細胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，後者能選擇性抑制HIV逆轉錄酶，導致HIV鏈合成終止從而阻止HIV複製。
　　2、毒理作用亞
　　急性毒性、慢性毒性：大白鼠口服給藥6個月試驗，最大用量每日500mg/kg組出現貧血，但這時血漿中濃度相當於病人臨牀用量的100倍。猴服藥3個月和6個月兩組試驗，每日34-300mg/kg組出現貧血，試驗6個月時觀察到骨髓變化及末梢血紅細胞形態有輕微變異。
　　致癌、致突變及生殖力毒性：齊多夫定三個劑量給予小鼠和大鼠(每組小鼠、大鼠均60只)，開始小鼠劑量30、60、120mg/kg/日，大鼠80、220、600mg/kg/日，在給藥90天后，因小鼠出現貧血，劑量降低至20、30與40mg/kg/天。大鼠的高劑量組在91天后降至450mg/kg/天，在279天后降至300mg/kg/天。
　　在小鼠試驗中，19個月後，高劑量組7只出現陰道腫瘤，中劑量組有一隻出現陰道癌，低劑量組未發現腫瘤。
　　在大鼠試驗中，20個月後，高劑量組出現兩例非轉移性陰道扁平細胞癌，中、低劑量組未發現陰道腫瘤。未發現其它腫瘤。
　　發現腫瘤的藥物接觸量，按AUC計，小鼠約為人用藥(每4小時100mg)的3倍，大鼠是人的24倍。
　　在小鼠還進行了兩個通過胚胎的致癌試驗。一個試驗用母鼠懷孕第10日起服用齊多夫定20mg/kg/天或40mg/kg/天至母鼠生產，哺乳至仔鼠產後24個月，本試驗用劑量約為人的3倍(按AUC計)，24個月發現陰道腫瘤增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發生增加。這些發現與標準致癌試驗結果一致。第二個試驗齊多夫定採用最大耐受劑量12.5mg/天或25mg/天給予懷孕12天的小鼠至第18天，高劑量齊多夫定組後代鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發生率增高。
　　還不清楚齧齒類致癌作用與人致癌作用的關係。
　　在小鼠5178Y/TK+/-淋巴細胞齊多夫定有致突變原性，體外細胞轉變試驗結果陽性，用人淋巴細胞進行的細胞遺傳試驗結果陽性，小鼠與大鼠多劑給藥微核試驗結果陽性。單劑量給大鼠進行的細胞遺傳試驗結果為陰性。
　　齊多夫定給雌性與雄性大鼠劑量為人7倍(按體表面積計)進行的生殖試驗，按懷孕率計，沒有影響生育力。
　　懷孕：以500mg/kg/天的劑量給予懷孕的大鼠和兔子未發現致突變的證據。大鼠給予150mg/kg/天或450mg/kg/天和兔子給予500mg/kg/天導致胚胎毒性，表現為胚胎吸收增加，在致畸試驗中給予大鼠的齊多夫定劑量血藥峯濃度是人用量(每4小時100mg)穩態峯濃度的66～226倍，兔子是人的12～87倍。在一體外用小鼠受精卵細胞試驗中，齊多夫定給藥產生劑量依賴的胚泡形成減少。在大鼠進行的另一致畸試驗，3000mg/kg/天劑量導致明顯的母體毒性及胚胎毒性增加。這一劑量血藥峯濃度是人血藥峯濃度的350倍(估計AUC為人的300倍)，本試驗在每天600mg/kg/天以下劑量未發現致畸性。

文獻報道，在22名男性HIV感染病人中進行了藥代動力學研究，口服該品後，齊多夫定可迅速吸收，在用藥後0.5至1.5小時血藥濃度達到峯值；在每8小時給藥2mg/kg至每4小時給藥10mg/kg，藥物劑量與藥代動力學參數不相關；齊多夫定消除半衰期約為1小時(0.78至1.93小時)。
　　齊多夫定可快速轉化為3'-疊氮-3'-脱氧-5'-oβD-GZDV，後者半衰期為1小時(0.61～1.73)，口服給藥後，尿中回收的齊多夫定與GZDV分別佔總劑量的14%與74%，總的尿回收率平均為90%(63%～95%)，表明具有較高的回收率。但是，由於首過效應，平均的口服該品生物利用度為65%(52%～95%)。

遮光，密閉保存。

高密度聚乙烯瓶(鋁膜封口)

暫定一年。 ^[1]