鹽酸頭孢吡肟

化學式：C₁₉H₂₆Cl₂N₆O₅S₂

分子量：553.483

CAS號：107648-80-6

PSA：203.58000

LogP：1.19290

熔點：150℃（分解） ^[1] 

頭孢吡肟為廣譜第四代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。體外試驗表明，本品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有作用。本品對細菌染色體編碼的β-內酰胺酶的親和力低，可高度耐受多數β-內酰胺酶的水解，並可迅速滲入革蘭陰性菌的細胞內。在菌體細胞內，其靶分子為青黴素結合蛋白（PBP）。

體外和臨牀感染研究證實本品對以下大多數微生物有活性。

革蘭氏陰性需氧微生物：腸桿菌屬、肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌；

革蘭氏陽性需氧微生物：金黃色葡萄菌（僅對甲氧西林敏感的菌株）、化膿性鏈球菌（A族鏈球菌）、肺炎鏈球菌。

本品體外對以下大多微生物有活性，但是尚無充分和嚴格的臨牀感染性疾病治療支持。

革蘭氏陰性需氧微生物： 醋酸鈣不動桿菌、弗氏枸椽酸菌、異型枸椽酸菌、聚團腸桿菌屬、流感嗜血桿菌（包括產β-內酰胺酶菌株）、蜂房哈夫尼菌、奧克西托克雷伯桿菌、莫拉卡他菌（包括產β-內酰胺酶菌株）、普通變形桿菌、雷氏變形桿菌、斯氏普羅維登斯菌、粘質沙雷菌。

本品對多數寡養單胞菌株無活性。

革蘭氏陽性需氧微生物：表皮葡萄球菌（僅針對甲氧西林敏感的菌株），腐生性葡萄球菌、無乳鏈球菌（B組鏈球菌）。

多數腸球菌，如糞腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌對本品耐藥。

厭氧微生物： 革蘭陰性桿菌（包括脆弱擬桿菌、其他擬桿菌屬和梭桿菌屬）、革蘭陽性和革蘭陰性球菌（包括消化球菌、消化鏈球菌和韋榮氏球菌屬）、革蘭陽性桿菌（包括梭狀芽孢桿菌、真桿菌和乳桿菌屬）。

遺傳毒性：體內、外的研究結果均未發現本品有遺傳毒性。

生殖毒性：小鼠、大鼠和兔分別給予本品劑量為1200、1000、100mg/kg（以體外表面積計，分別相當於臨牀推薦人用最大劑量的1-4倍），均未見本品對動物生育力和生殖有明顯影響。但是尚無充分和嚴格的孕婦研究資料，動物與人的相關性尚不清楚。

本藥0.25g-2g靜脈單劑量輸注，顯線性藥代動力學，頭孢吡肟的平均血漿消除半衰期為2.0±0.3小時，機體總消除率為120.0±8.0mL/min。肌肉給藥，頭孢吡肟可完全被吸收，血藥濃度達峯時間（t_max）約為1.5小時，在0.5g-2.0g劑量範圍內，藥代動力學呈線性。健康成年男性志願者接受臨牀劑量的頭孢吡肟連續9天未見積蓄。

頭孢吡肟與血清蛋白的結合率約為20%，且與藥物血濃度無關。頭孢吡肟平均穩態分佈容積為18.0±2.0升，在尿液、膽汁、腹膜液、水泡液，氣管粘膜、痰液、前列腺液、闌尾、膽囊中均能達到治療濃度，並可通過炎性血腦屏障。

頭孢吡肟主要經腎分泌排出。在體內有少量亦可經轉化為N-甲基吡咯烷（NMP）最後代謝為N-甲基吡咯烷氧化物（NMP-N氧化物）。頭孢吡肟和其代謝產物主要經腎排泄，尿液中頭孢吡肟原形為攝入量的85%，NMP不足1%，NMP氧化物約為6.8%，頭孢吡肟異構體約為2.5%。

亦有少量頭孢吡肟可自人體乳腺分泌排出。

2月齡至11歲單劑量靜脈注射頭孢吡肟，機體總消除率和穩態分佈容積分別為3.3±1.0mLmin/kg體重和0.3±0.1L/kg體重，尿液中頭孢吡肟原形為給藥量的60.4±30.4%，平均腎消除率為2.0±1.1mLmin/kg體重。按體重校正，藥物消除率和分佈容積在兒童性別和年齡間無差異。50mg/kg體重，12小時一次給藥，未見藥物蓄積，而每8小時一次給藥，穩態時的c_max、AUC和半衰期約增加15%。兒童50mg/kg體重靜脈注射的AUC與成人2克靜脈給藥的暴露量相當。肌肉注射的絕對生物利用度為82.3±15%。

65歲和65歲以上的老年人給予頭孢吡肟，藥物總消除率下降。

腎功能不全患者中頭孢吡肟的總清除率與腎肌酐消除率相關。需接受血透的患者中，頭孢吡肟的平均消除半衰期為13.5±2.7小時，需持續腹膜透析的患者中，半衰期為19.0±2.0小時。因此腎功能不全患者使用本品應注意調整劑量或/和給藥間期 。

肝功能不全頭孢吡肟藥代動力學無改變，這些病人無需調整劑量。

本品用於治療成人和2月齡至16歲兒童上述敏感細菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染（肺炎和支氣管炎），單純性下尿路感染和複雜性尿路感染（包括腎盂腎炎），非複雜性皮膚和皮膚軟組織感染，複雜性腹腔內感染（包括腹膜炎和膽道感染），婦產科感染，敗血症，以及中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗治療，也可用於兒童細菌性腦脊髓膜炎。

懷疑有細菌感染時應進行細菌培養和藥敏試驗，但是因為頭孢吡肟是—革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的廣譜殺菌劑，故在藥敏試驗結果揭曉前可開始頭孢吡肟單藥治療。對疑有厭氧菌混合感染時，建議合用其他抗厭氧菌藥物，如甲硝唑進行初始治療。一旦細菌培養和藥敏試驗結果揭曉，應及時調整治療方案。

本品可用於靜脈滴注或深部肌肉注射給藥。

成人和16歲以上兒童或體重為40公斤以上兒童患者，可根據病情，每次1-2克。

每12小時一次，靜脈滴注，療程7-10天；輕中度尿路感染，每次0.5-1克，靜脈滴注或深部肌肉注射，療程7-10天；重度尿路感染，每次2克，每12小時一次，靜脈滴注，療程10天；對於嚴重感染並危及生命時，可以每8小時2克靜脈滴注；用於中性粒細胞減少伴發熱的經驗治療，每次2克，每8小時一次靜脈滴注，療程7-10天或至中性粒細胞減少緩解。如發熱緩解但中性粒細胞仍處於異常低水平，應重新評價有無繼續使用抗生素治療的必要。

2月齡至12歲兒童，最大劑量不可超過成人用量（即每次2克劑量）。體重超過40公斤的兒童劑量，可使用成人劑量。一般可每公斤體重40毫克，每12小時靜脈滴注，療程7-14天；對細菌性腦脊髓膜炎的兒童患者，可為每公斤體重50毫克，每8小時一次，靜脈滴注。對兒童中性粒細胞減少伴發熱的經驗治療的常用劑量為每公斤體重50毫克，每12小時一次（中性粒細胞減少伴發熱的治療為每8小時一次），療程與成人相同。

2月齡以下兒童治療經驗有限。可使用每公斤體重50毫克的劑量。然而2月齡以上兒童患者的資料表明，每公斤30毫克，每8或12小時一次對於1至2月齡兒童患者已經足夠。對2月齡以下兒童使用本品應謹慎。

兒童深部肌肉注射的經驗有限。

對肝功能不全者，無調節本品劑量的必要。

對腎功能不全病人，如肌酐清除率低於（含）60ml/min，則應調節本品用量，彌補這些病人減慢的腎清除速率。這些病人使用頭孢吡肟的初始劑量與腎功能正常患者相同，維持劑量和給藥間隔時間如下：

血液透析患者在治療第一天可給予負荷量1克，以後每天0.5克。透析日，頭孢吡肟應在透析結束後使用。每天給藥時間儘可能相同。

頭孢吡肟治療同時需要進行血液透析的患者，在透析開始3小時，約68%的藥物可被清除。血液透析患者的劑量見上表。接受持續性腹膜透析患者應每隔48小時給予常規劑量。

尚無腎功能不全的兒童患者使用頭孢吡肟的資料。但是，由於成人和兒童的頭孢吡肟藥代動力學相似，腎功能不全的兒童患者頭孢吡肟的用法與成人類似。

靜脈給藥：由於嚴重或危及生命的病例，應首選靜脈給藥。

靜脈滴注時，可將本品1-2克溶於50-100毫升0.9%氯化鈉注射液，5%或10%葡萄糖注射液，M/6乳酸鈉注射液，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液，乳酸格林氏和5%葡萄糖注射液混合注射液中，藥物濃度不應超過每毫升40毫克。經約30分鐘滴注完畢。

肌肉內注射：肌肉注射時，本品0.5克應加1.5毫升注射用溶液，或1克加3.0毫升溶解後，經深部肌羣（如臂肌羣或外側骨四頭肌）注射。

通常本品耐受性良好，不良反應輕微且多短暫，終止治療少見。常見的與本品可能有關的不良反應主要是腹瀉，皮疹和注射局部反應，如靜脈炎，注射部位疼痛和炎症。其他不良反應包括噁心，嘔吐，過敏，瘙癢，發熱，感覺異常和頭痛。腎功能不全患者而未相應調整頭孢吡肟劑量時，可引起腦病，肌痙攣，癲癇。如發生與治療有關的癲癇，應停止用藥，必要時，應進行抗驚厥治療。本品治療兒童腦膜炎患者，偶有驚厥、嗜睡、神經緊張和頭痛，主要是腦膜炎引起，與本品無明顯關係。

偶有腸炎（包括偽膜性腸炎）、口腔念珠菌感染報告。

與本品有關的實驗室檢查異常多為一過性，停藥即可恢復，包括血清磷升高或減少，轉氨酶（ALT和AST）升高，嗜酸性細胞增多，部分凝血酶原時間和凝血酶原時間延長。鹼性磷酸酶、血尿素氮、肌酐、血鉀、總膽紅素升高，血鈣降低，紅細胞壓積減少。與其他頭孢菌素類抗生素類似，也有白細胞減少，粒細胞減少，血小板減少的報道。

頭孢菌素類抗生素還可引起Stevens-Johnson 綜合徵，多形性紅斑，毒性表皮壞死，腎功能紊亂，毒性腎病，再生障礙性貧血，溶血性貧血，出血，肝功能紊亂（膽汁淤積）和血細胞減少。

本品禁用於對頭孢吡肟或L-精氨酸，頭孢菌素類藥物，青黴素或其他β-內酰胺類抗菌素有即刻過敏反應的病人。

使用本品前，應該確定患者是否有頭孢吡肟、其他頭孢菌素類藥物，青黴素或其他β-內酰胺類抗菌素過敏史。對於任何有過敏，特別是藥物過敏史的患者應謹慎。

廣譜抗菌藥可誘發偽膜性腸炎。在用本品治療期間患者出現腹瀉時應考慮偽膜性腸炎發生的可能性。對輕度腸炎病例，僅停用藥物即可；中、重度病例需進行特殊治療。有胃腸道疾患，尤其是腸炎患者應謹慎處方頭孢吡肟。

與其他頭孢菌素類抗生素類似，頭孢吡肟可能會引起凝血酶原活性下降。對於存在引起凝血酶原活性下降危險因素的患者，如肝、腎功能不全，營養不良以及延長抗菌治療的患者應監測凝血酶原時間，必要時給予外源性維生素K。

本品所含精氨酸在所用劑量為最大推薦劑量的33倍時會引起葡萄糖代謝紊亂和一過性血鉀升高。較低劑量時精氨酸的影響尚不明確。

對腎功能不全（肌酐消除率≤60mL/min）的患者，應根據腎功能調整本品劑量或給藥間歇時間。

本品與氨基糖苷類藥物或強效利尿劑合用時，應加強臨牀觀察，並監測腎功能，避免引發氨基糖苷類藥物的腎毒性或耳毒性作用。

雖然動物生殖毒性試驗和致畸試驗表明頭孢吡肟無致畸和胚胎毒性，但尚無本品用於孕婦和分娩時婦女的足夠和有良好對照的臨牀資料。因此，本品用於孕婦應謹慎。頭孢吡肟在人乳汁中有極少量排出（濃度約0.5mol/ml）。頭孢吡肟用於哺乳期婦女應謹慎。

腎功能正常的老年患者使用一般推薦劑量，其療效和安全性與其他成年患者相似；腎功能不全老年患者使用本品，應根據腎功能調整給藥計劃。

和多數β-內酰胺類抗生素一樣，由於藥物的相互作用，頭孢吡肟溶液不可加至甲硝唑，萬古黴素，慶大黴素，妥布黴素或硫酸奈替米星，氨茶鹼溶液中。頭孢吡肟濃度超過40mg/mL時，不可加至氨苄青黴素溶液中。如有與頭孢吡肟合用的指徵，這些抗菌素應與頭孢吡肟分開使用。頭孢吡肟可引起尿糖試驗假陽性反應。建議使用本品治療期間，使用葡萄糖氧化酶反應檢測方法。

用藥過量患者，應仔細觀察並使用支持療法，並用血液透析治療促進藥物的排除，而不宜採用腹膜透析。在血透開始的3個小時內，體內68%的頭孢吡肟可排出。

本品為氯化 1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓一鹽酸鹽一水合物，按無水物計算，含頭孢吡肟（C₁₉H₂₄N₆O₅OS₂）應為82.5%~91.1%。

本品為白色至微黃色粉末或結晶性粉末，微臭，有引濕性。

本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙酸中不溶。

取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為+39°至+47°。

取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含15µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在259nm的波長處測定吸光度，吸收係數（E^1%_1cm）為310~340。

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1184圖）一致。

3、本品的水溶液顯氯化物鑑別1的反應（通則0301）。

取本品，加水製成每1mL中含10mg的溶液，依法測定（通則0631），pH值應為1.6~2.1。

取本品5份，各1.2g，分別加水10mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，均不得更濃，如顯色，與黃色或黃綠色或橙黃色8號標準比色液（通則0901第一法）比較，均不得更深。

照高效液相色譜法（通則0512）測定，溶液應臨用新制或於4~8℃，冷藏12小時內進樣。

磷酸鹽緩衝液（pH5.0）：取磷酸二氫鉀0.68g，加水溶解並稀釋至1000mL，用0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至5.0。

供試品溶液：取本品約70mg，置50mL量瓶中，加流動相A溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相A稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取頭孢吡肟對照品與頭孢吡肟E異構體對照品各適量，加流動相A溶解並稀釋製成每1mL中各含1.2mg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅燒鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩衝液（pH5.0）-乙腈（90:10）為流動相A，以磷酸鹽緩衝液（pH5.0）-乙腈（50:50）為流動相B，按下表進行線性梯度洗脱，流速為每分鐘1.0mL，檢測波長為254nm，進樣體積為10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，頭孢吡肟峯與頭孢吡肟E異構體峯之間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，頭孢吡肟E異構體峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.3倍（0.3%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.2倍（0.2%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積（1.0%），小於對照溶液主峯面積0.05倍的峯忽略不計。

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

供試品溶液：取本品約0.125g，精密稱定，置25mL量瓶中，加0.01mol/L硝酸溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：取N-甲基吡咯烷對照品適量，精密稱定，用0.01mol/L硝酸溶液定量稀釋製成每1mL中含15µg的溶液。

系統適用性溶液：取鹽酸頭孢吡肟與N-甲基吡咯烷各適量，加0.01mol/L硝酸溶液溶解並稀釋製成每1mL中含頭孢吡肟5mg與N-甲基吡咯烷15µg的混合溶液。

色譜條件：用羧酸基鍵合硅膠為填充劑，以0.01mol/L硝酸溶液-乙腈（99:1）為流動相，流速為每分鐘0.8mL，柱温為35℃，電導檢測，進樣體積為20μL。

系統適用性要求：系統適用性溶液用於供試品溶液中N-甲基吡咯烷峯的定位。對照品溶液色譜圖中，計算數次進樣結果，其相對標準偏差不得過5.0%。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，不得過0.3%。

照殘留溶劑測定法（通則0861第一法）測定。

供試品貯備液：取本品約1g，精密稱定，置10mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液：精密量取供試品貯備液1mL置頂空瓶中，再精密加水1mL，搖勻，密封。

對照品貯備液：分別取甲醇0.15g、丙酮0.25g，精密稱定，置50mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：精密量取對照品貯備液1mL置頂空瓶中，再精密加供試品貯備液1mL，搖勻，密封。

系統適用性溶液：精密量取對照品貯備液1mL置頂空瓶中，再精密加水1mL，搖勻，密封。

色譜條件：以100%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱温為40℃，維持12分鐘，進樣口温度為200℃，檢測器温度為250℃，頂空瓶平衡温度為70℃，平衡時間為30分鐘。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，出峯順序依次為：甲醇、丙酮，甲醇峯與丙酮峯之間的分離度應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：用標準加入法以峯面積計算，甲醇與丙酮的殘留量均應符合規定。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定， 含水分應為3.0%~4.5%。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

可見異物

取本品5份，每份為製劑最大規格量，加微粒檢查用水溶解，依法檢查（通則0904），應符合規定。（供無菌分裝用）

取本品，加微粒檢查用水製成每1mL中含50mg的溶液，依法檢查（通則0903），每1g樣品中，含10μm及10µm以上的微粒不得過6000粒，含25µm及25µm以上的微粒不得過600粒。（供無菌分裝用）

取本品，加2%無內毒素的碳酸鈉溶液適量，使溶解，依法檢查（通則1143），每1mg頭孢吡肟中含內毒素的量應小於0.060EU。（供注射用）

取本品，加0.9%無菌氯化鈉溶液溶解並稀釋製成每1mL中含20mg的溶液，經薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋白腖水溶液分次沖洗（每膜不少於400mL），每管培養基中加入不少於600萬單位的青黴素酶，以金黃色葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（通則1101），應符合規定。（供無菌分裝用）

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品約70mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻。

取頭孢吡肟對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含頭孢吡肟1.2mg的溶液。

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩衝液（pH5.0）-乙腈（90:10）為流動相，檢測波長為254nm，進樣體積10μL。

見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算供試品中C₁₉H₂₄N₆O₅S₂的含量。

β-內酰胺類抗生素，頭孢菌素類。

遮光，密封，在涼暗乾燥處保存。

注射用鹽酸頭孢吡肟。 ^[2]