鹽酸土黴素

化學式：C₂₂H₂₅ClN₂O₉

分子量：496.89

CAS號：2058-46-0

EINECS號：218-161-2

密度：1.71g/cm³

熔點：180°C

沸點：839.6°C

閃點：461.6°C

蒸汽壓：2.17E-30mmHg at 25°C

外觀：白色結晶性粉末

溶解性：可溶於水 ^[1] 

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：8

氫鍵受體數量：11

可旋轉化學鍵數量：1

互變異構體數量：168

拓撲分子極性表面積（TPSA）：202

重原子數量：34

表面電荷：0

複雜度：1000

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：6

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：1

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：2 ^[1] 

屬廣譜抗菌素，其抗菌譜、抗菌原理和應用與四環素基本相同。許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、螺旋體、阿米巴原蟲和某些瘧原蟲也對本品敏感。腸球菌屬對其耐藥。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、弧菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌等對本品敏感。

本品對淋球菌和腦膜炎球菌具一定抗菌活性，但耐青黴素的淋球菌對土黴素也耐藥。多年來由於四環素類的廣泛應用,臨牀常見病原菌對土黴素耐藥現象嚴重，包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及多數革蘭陰性桿菌。四環素類抗生素的不同品種之間存在交叉耐藥。本品作用機制為藥物能特異性地與細菌核糖體30S亞基的A位置結合，抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質的合成。本品對腸道感染，包括阿米巴痢疾，療效略強於四環素。與四環素有密切的交叉耐藥性。

口服：1次0.5g，1日4次。8歲以上小兒每日每千克體重30～40mg，分3～4次服。

1、本品可作為下列疾病的選取用藥物：

（1）立克次體病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱。

（2）支原體屬感染。

（3）衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉牙腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼。

（4）迴歸熱。

（5）布魯菌病。

（6）霍亂。

（7）兔熱病。

（8）鼠疫。

（9）軟下疳。

治療布魯菌病和鼠疫時需與氨基糖苷類聯合應用。

2、由於常見致病菌對本品耐藥現象嚴重，僅在病原菌對本品敏感時，可作為選用藥物：對本品敏感的大腸埃希菌、產氣腸桿菌、洛菲不動桿菌、志賀菌屬、流感嗜血桿菌（僅限於呼吸道感染）和克雷伯菌屬（限於呼吸道和泌尿道感染）等革蘭陰性桿菌感染。本品不宜用於任何類型的葡萄球菌或溶血性鏈球菌感染。

3、本品可用於對青黴素類過敏的破傷風、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和鈎端螺旋體病以及放線菌屬、李斯特菌感染的患者。

4、可用於急性腸道阿米巴病和中、重度痤瘡患者作為輔助治療。

1、消化系統：胃腸道症狀如噁心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉，偶有胰腺炎、食管炎和食管潰瘍的報道，多發生於服藥後立即卧牀的患者。

2、肝毒性：通常為脂肪肝變性，妊娠期婦女、原有腎功能損害的患者易發生肝毒性，但肝毒性亦可發生於並無上述情況的患者。

3、過敏反應：多為斑丘疹和紅斑，此外可見蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性紫癜、心包炎以及系統性紅斑狼瘡加重，表皮剝脱性皮炎並不常見。偶有過敏性休克和哮喘發生。某些用四環素的患者日曬時有光敏現象。所以，應建議患者不要直接暴露於陽光或紫外線下，一旦皮膚有紅斑則立即停藥。

4、血液系統：偶可引起溶血性貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和嗜酸粒細胞減少。

5、中樞神經系統：偶可致良性顱內壓增高，可表現為頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫等。

6、腎毒性：原有顯著腎功能損害的患者可能發生氮質血癥加重、高磷酸血癥和酸中毒。

7、二重感染:長期應用本品可發生耐藥金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，嚴重者可致敗血症。

8、本品可沉積在牙齒和骨骼中，致牙齒產生不同程度的變色黃染、牙釉質發育不良及齲齒，並可致骨骼發育不良。

9、應用本品可使人體內正常菌羣減少，導致維生素B缺乏，真菌繁殖，出現口乾、咽痛、口角炎和舌炎等。

1、與制酸藥如碳酸氫鈉同用時，由於胃內pH值增高，可使本品吸收減少，活性減低，故服用本品後1-3小時內不應服用制酸藥。

2、含鈣、鎂、鐵等金屬離子的藥物，可與本品形成不溶性絡合物，使本品吸收減少。

3、與全身麻醉藥甲氧氟烷同用時，可增強其腎毒性。

4、與強利尿藥如呋塞米等藥物同用時可加重腎功能損害。

5、與其他肝毒性藥物（如抗腫瘤化療藥物）同用時可加重肝損害。

6、降血脂藥考來烯胺或考來替泊可影響本品的吸收，必須間隔數小時分開服用。

7、本品可降低避孕藥效果，增加經期外出血的可能。

8、本品可抑制血漿凝血酶原的活性，所以接受抗凝治療的患者需要調整抗凝藥的劑量。

本品可透過胎盤屏障進入胎兒體內，沉積在牙齒和骨的鈣質區內，引起胎兒牙齒變色、牙釉質再生不良及抑制胎兒骨骼生長，此外該類藥物在動物實驗中有致畸胎作用，因此妊娠期婦女不宜使用本品。本品可自乳汁分泌，乳汁中濃度較高，對乳兒有潛在的發生嚴重不良反應的可能，哺乳期婦女應用時應暫停授乳。

本品可在任何骨組織中形成穩定的鈣化合物，導致恆齒黃染，牙釉質發育不良和骨生長抑制，故8歲以下小兒不宜用本品。

老年患者常伴有腎功能減退，應用本品，易引起肝毒性，故老年患者應用本品時應根據腎功能減退的程度調整劑量。

本品為6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,6,10,12,12α-六羥基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氫-2-並四苯甲酰胺鹽酸鹽，按無水物計算，含土黴素（C₂₂H₂₄N₂O₉）不得少於88.0%。

本品為黃色結晶性粉末，無臭，有引濕性，在日光下顏色變暗，在鹼溶液中易破壞失效。

本品在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

取本品，精密稱定，加鹽酸溶液（9→1000）溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-188°至-200°。

1、取本品約0.5mg，加硫酸2mL，即顯深硃紅色，再加水1mL，溶液變為黃色。

2、照薄層色譜法（通則0502）試驗。

供試品溶液：取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液。

對照品溶液：取土黴素對照品，加甲醇溶解並稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液。

系統適用性溶液：取土黴素與鹽酸四環素對照品，加甲醇溶解並稀釋製成每1mL中各約含1mg的混合溶液。

色譜條件：採用硅膠G(H)F₂₅₄薄層板，以水-甲醇-二氯甲烷（6:35:59）為展開劑。

測定法：吸取上述三種溶液各1µL，分別點於同一薄層板上，展開，晾乾，置紫外光燈（365nm）下檢視。

系統適用性要求：系統適用性溶液應顯兩個完全分離的斑點。

結果判定：供試品溶液所顯主斑點的位置和熒光應與對照品溶液主斑點的位置和熒光相同。

3、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

4、本品的水溶液顯氯化物鑑別1的反應（通則0301）。

以上2、3兩項可選做一項。

取本品，加水製成每1mL中含10mg的溶液，依法測定（通則0631），pH值應為2.3~2.9。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液2mL，置100mL量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取4-差向四環素對照品適量，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液，取土黴素對照品（約含3%的2-乙酰-2-去酰胺土黴素）適量，加少量0.1mol/L鹽酸溶液溶解，用水稀釋製成每1mL中約含土黴素0.5mg的溶液，取上述兩種溶液（1:24）混合製成每1mL中約含4-差向四環素20µg和土黴素480µg（約含2-乙酰-2-去酰胺土黴素14.5µg）的混合溶液。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液2mL，置100mL量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸銨溶液[0.25mol/L醋酸銨溶液-0.05mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液-三乙胺（100:10:1），用醋酸調節pH值至7.5]-乙腈（88:12）為流動相，檢測波長為280nm，進樣體積為10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，出峯順序為：4-差向四環素峯（與土黴素峯相對保留時間約為0.9）、土黴素峯、2-乙酰-2-去酰胺土黴素峯（與土黴素峯相對保留時間約為1.1）。土黴素峯的保留時間約為12分鐘，4-差向四環素峯與土黴素峯之間的分離度應大於2.0，土黴素峯與2-乙酰-2-去酰胺土黴素峯之間的分離度應大於2.5，靈敏度溶液色譜圖中，主成分峯峯高的信噪比應大於10。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的4倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，2-乙酰-2-去酰胺土黴素的峯面積不得大於對照溶液主峯面積的1.75倍（3.5%），其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積（2.0%），小於靈敏度溶液主峯面積的峯忽略不計。

取本品，加0.1mol/L鹽酸甲醇溶液（1→100）溶解並定量稀釋製成每1mL中含2.0mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），於1小時內，在430nm的波長處測定，吸光度不得過0.50，另取本品，加上述鹽酸甲醇溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中含10mg的溶液，在490nm的波長處測定，吸光度不得過0.20。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過2.0%。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品適量（約相當於土黴素25mg），精密稱定，置50mL量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置25mL量瓶中，用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻。

取土黴素對照品，精密稱定，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。

見有關物質項下。

除靈敏度要求外，其他見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算出供試品中C₂₂H₂₄N₂O₉的含量。

四環素類抗生素。

遮光，密封，在乾燥處保存。

鹽酸土黴素片。 ^[2]