鳥嘌呤核苷酸交換因子

鳥苷酸核苷酸交換因子是參與激活一些小GTP酶的蛋白質或蛋白質結構域。這些小GTP酶在細胞內信號轉導中起着分子開關的作用，並有許多下游靶點。最著名的GTP酶包括Ras超家族，參與細胞分化和增殖、細胞骨架組織、囊泡運輸和核傳遞等重要細胞過程。GTP酶在結合GTP時活躍，在結合GDP時不活躍，其活動可由GEFs和對立的GTPase活化蛋白（GAPs）調控。

GDP從不活躍的GTP酶中解離速度非常慢。GEFs與它們的GTPase底物結合催化GDP的解離，使GTP分子能夠代替其結合。在GDP從GTPase中解離後，通常GTP會代替其結合，因為細胞質中GTP的比例遠高於GDP，約為10:1。GTP結合到GTPase會導致GEF的釋放，然後可以繼續激活新的GTPase。因此，GEFs一方面破壞GTPase與GDP的相互作用，另一方面能夠穩定無核苷酸的GTPase，直到GTP分子與其結合。GTPase活化蛋白（GAPs）通過增加其天然GTP水解速率對GTP酶進行拮抗性失活。GDP保持與不活躍的GTPase結合，直到GEF結合並刺激其釋放。 ^[3] 

GEFs的定位可以確定細胞中特定GTPase的活動位置。例如，Ran GEF RCC1存在於細胞核中，而Ran GAP存在於細胞質中，調節蛋白的核輸入和輸出。RCC1在細胞核中將RanGDP轉化為RanGTP，激活Ran進行蛋白質的輸出。當Ran GAP在細胞質中催化RanGTP轉化為RanGDP時，蛋白質貨物被釋放。

GTPase激活的機制在不同的GEFs之間有所不同，但它們在如何改變GTPase核苷酸結合位點的構象方面存在一些相似之處。GTP酶包含兩個稱為開關1和開關2的環，位於結合的核苷酸的兩側。這些區域以及GTP酶的P環（P-loop），跟核苷酸的磷酸基和一個配位的鎂離子相互作用，以保持核苷酸的高親和力結合。GEF的結合誘導GTP酶的P環和開關區域發生構象變化，而結構的其餘部分基本上沒有變化。GEF的結合在位點的鎂離子結合處引起立體阻礙並干擾磷酸結合區域，而鹼基結合區域依然保持開放。當GEF結合到GTP酶時，磷酸基首先被釋放，而在進入的GTP分子結合時，GEF被排斥進而釋放。儘管這種一般方案在GEFs中很常見，但GTP酶和GEF之間的具體相互作用在各個蛋白質之間有所不同。 ^[4] 

由於在許多信號傳導途徑中，特別是細胞增殖方面的作用，GEFs是癌症治療的潛在靶點。例如，許多癌症是由於MAPK/ERK途徑中的突變導致的，從而導致不受控制的生長。GEF SOS1激活Ras，其靶向激酶Raf。Raf是一個原癌基因，在這個蛋白質中發現了許多癌症相關的突變。被GEF受體激活的Rho GTP酶Vav1已被證明能夠促進胰腺癌的腫瘤增殖。由於它們通過激活GTP酶在調控這些途徑中可能發揮作用，GEFs是可能的治療靶點。 ^[5]