高危藥品

1.1國外對高危藥品的定義

1995－1996 年間，美國醫療安全協會（ISMP）對可能造成傷害患者的藥物進行了調研，結果發現多數致死或使患者受到嚴重傷害的藥品差錯是由少數特定藥物所引發的，於是首次提出了“高危藥品”的概念；2001 年，ISMP 就高危藥品給出了明確的定義：高危藥品（High-alert medications 或High-alert drugs），亦稱為高警示藥品，是指如若使用不當會對患者造成嚴重傷害或死亡的藥物。

1.2 我國高危藥品概念的提出

目前，國內對於高危藥品的具體定義尚不統一，佔主流地位的主要有以下2種説法：（1）高危藥品是指藥理作用顯著且迅速的、危害人體的藥品。（2）高危藥品即藥物本身毒性大、不良反應嚴重，或因使用不當極易發生嚴重後果甚至危及生命的藥品。

1、高危險藥品包括高濃度電解質製劑、肌肉鬆弛劑及細胞毒化藥品等，具體品種見附錄。

2、高危險藥品應設置專門的存放藥架，不得與其他藥品混合存放。

3、高危險藥品存放藥架應標識醒目，設置黑色警示牌提示牌提醒藥學人員注意。

4、高危險藥品使用前要進行充分安全性論證，有確切適應症時才能使用。

5、高危險藥品調配發放要實行雙人複核，確保發放準確無誤。

6、加強高危險藥品的效期管理，保持先進先出，保持安全有效。

7、定期和臨牀醫護人員溝通，加強高危險藥品的不良反應監測，並定期總結匯總，及時反饋給臨牀醫護人員。

8、新引進的高危藥品要經過藥事管理委員會的充分論證，引進後及時將藥品的信息告知臨牀，指導臨牀合理用藥和確保用藥安全。

2.1 ISMP公佈的高危藥品目錄

2000 年，ISMP 提出了5 類高危藥品，分別為胰島素製劑、安眠藥及麻醉劑、注射用濃氯化鉀或磷酸鉀、靜脈用抗凝藥（肝素）和高濃度氯化鈉注射液。2003 年ISMP 又對其進行了補充，提出了包含有19 類高危藥品的目錄，隨後又在2007、2008、2012 年多次對該目錄進行了更新，2012 年版高危藥品目錄包括靜脈用腎上腺素受體激動藥（如腎上腺素、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素）等，另還包括10 種特定高危藥品如靜脈用依前列醇等。

2.2 國內目錄更新情況

在國內，中國藥學會醫院藥學管理專業委員會用藥安全項目組，參照美國ISMP 2008 年公佈的19 類及13 種高危藥品目錄，結合我國醫療機構用藥實際情況，推出了《高危藥品分級管理策略及推薦目錄》（簡稱推薦目錄），按危險程度將高危藥品分為A、B、C 3 個級別。其中A級（14 類）為高危藥品管理最高級別，這類高危藥品使用頻率高，一旦用藥錯誤患者死亡風險最高，需重點管理和監護；B級（14 類）使用頻率較高，一旦用藥錯誤，會給患者造成嚴重傷害，傷害等級較A級低；C級（8 類）使用頻率亦較高，一旦用藥錯誤，會給患者造成一定的傷害，傷害的風險等級較B級低。項目組對ISMP公佈的高危藥品目錄按照分級標準進行重新梳理與排序，並將中藥注射劑歸入C級。

2007 年， 2008 年， 2012 年分別對目錄進行了修訂和更新，2012年公佈的目錄包含22 類及10 種高警示藥品。

高警示藥品類別:

( 1) 靜脈用腎上腺素受體激動劑( 如腎上腺素、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素) ;

( 2) 靜脈用腎上腺素受體拮抗劑( 如普奈洛爾、美託洛爾和拉貝洛爾) ;

( 3) 吸入或靜脈全身麻醉藥( 如丙泊酚和氯胺酮) ;

( 4) 靜脈用抗心率失常藥( 如利多卡因和胺碘酮) ;

( 5) 抗血栓藥物，包括: 抗凝藥( 如華法林、低分子肝素、注射用普通肝素) ; Xa 因子抑制劑( 如磺達肝素) ; 直接凝血酶抑制劑( 如阿加曲班、比伐盧定、達比加羣酯、來匹盧定) ;溶栓藥物( 如阿特普酶、瑞替普酶、替奈普酶) ; 糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 抑制劑( 如埃替非巴肽) 。

( 6) 心臟停博液;

( 7) 胃腸外和口服化療藥;

( 8) 高滲葡萄糖注射液( 20%或以上) ;

( 9) 腹膜透析液和血液透析液;

( 10) 硬膜外或鞘內注射用藥;

( 11) 口服降糖藥;

( 12) 靜脈用改變心肌力藥( 如地高辛和米力農) ;

( 13) 皮下注射用和靜脈用胰島素;

( 14) 脂質體藥物( 如兩性黴素脂質體) 和常規相似物( 如兩性黴素B 去氧膽酸鹽) ;

( 15) 靜脈用中度鎮靜藥物( 如咪達唑侖) ;

( 16) 兒童口服用中度鎮靜藥物( 如水合氯醛) ;

( 17) 靜脈、透皮和口服阿片類鎮痛藥物( 口服類包括濃縮液、即刻和持續釋放劑型) ;

( 18) 神經肌肉阻斷藥( 如琥珀酰膽鹼、維庫溴胺和羅庫溴胺) ;

( 19) 靜脈造影劑;

( 20) 腸外營養;

( 21) 100mL 或更大體積的滅菌注射用水( 供注射、吸入或沖洗用) ;

( 22) 高濃度氯化鈉注射液( 大於0. 9%) 。

10種特殊藥物品種:

靜脈用依前列醇、硫酸鎂注射液、甲氨蝶呤片( 口服、非腫瘤用途) 、阿片酊、縮宮素注射液、硝普鈉注射劑、氯化鉀注射液、磷酸氫二鉀注射液、異丙嗪注射液、垂體後葉素( 靜脈用和骨內用) 。

2016年5 月27 日，中國藥學會醫院藥學專業委員用藥安全專家組專家組經過對全國23家醫療機構醫務人員調研，獲得併發布了中國高警示藥品目錄，該目錄共包含24類、14種藥品。增加了對育齡人羣有生殖毒性的藥品（如阿維A等）和靜脈途徑給藥的茶鹼類藥品2類藥品，以及高錳酸鉀外用製劑、凝血酶凍乾粉、注射用三氧化二砷和阿托品注射液（規格5mg/ml）4種藥品。專家組基於遵從英文原文語義、切合管理文化等考慮，對於在我國一直以來沿用的“高危藥品”建議更名為“高警示藥品”。中國藥學會醫院藥學專業委員會用藥安全專家組組長張曉樂説，高危藥品（High-Alert Medications）的英文本義就是指高警示藥品，而危害藥品（Hazardous Drugs）指可產生職業暴露危險或危害的藥品，主要為細胞毒性藥品。因此，經過更名，可以還英文名本意，澄清對高警示藥品認識的誤區。

3.1國外高危藥品的發展和現狀

美國ISMP認為高危藥品造成傷害由用藥差錯引起，丹麥醫藥管理局則認為高危藥品造成的傷害包含藥物本身的不良反應。但美國ISMP的高危藥品概念是全球最早提出的，因而其影響也最廣，普遍得到世界各國的認可。1995～1996年美國ISMP首次提出高危藥品的概念，為高危藥品目錄的制定奠定了基礎。2001年ISMP進一步對高危藥品的概念進行界定並確定了前5位高危藥品。2003年公佈了高危藥品目錄，並定期更新。從此高危藥品目錄的更新工作逐步走上正軌。最近更新的高危藥品目錄於2012年4月公佈。鑑於無法收集完整的用藥差錯數據，美國高危藥品目錄的制定均通過專家調查的方法生成。此後丹麥也推出了本國的高危藥品目錄，日本出版了高危藥品書籍。但各國的高危藥品目錄差異較大，所涉及藥品品種從200種到1000種不等。

高危藥品造成的傷害通常由用藥差錯引起。因此，對高危藥品的管理主要集中於預防用藥差錯的發生。據統計，在美國有44 000～98 000名住院患者死於醫療差錯事件，位居病死率的第八位。美國每年大約發生150萬次用藥差錯，平均每例住院患者每天就有 1 次用藥差錯，每年有7000人因用藥差錯而死亡，可見預防用藥差錯迫在眉睫。對於用藥差錯的定義，由於研究的目的和方向不同，對其理解和釋義也存在差異。隨着對用藥差錯研究的深入，人們對它的認識和研究範圍由原來的調劑和給藥環節，逐步擴大到藥物治療過程中的所有環節。美國國家用藥失誤通報及預防協調審議委員會(National Coordination Council for Medication Error Reporting and Prevention，NCC-MERP)將用藥差錯定義為：在藥物治療過程中，醫療專業人員、患者或消費者不適當地使用藥物，造成患者損傷的可預防事件。為了更好地預防用藥差錯的發生，學者提出了各種不同的用藥差錯分類方法，如根據用藥差錯發生類型分類、根據用藥差錯導致傷害嚴重程度分類和根據心理學原理分類等。這些分類方法都有助於預防用藥差錯的發生。Rashidee等對NCC-MERP收集的用藥差錯所致傷害進行分類分析顯示，高危藥品中胰島素、華法林、肝素、地高辛和異丙嗪的使用差錯導致傷害的發生次數最多(佔95%)。因此重點管理這些藥物可起到事半功倍的效果。依據對用藥差錯的研究結果，有學者提出了安全用藥5R(5 right)原則，即正確的患者、正確的藥物、正確的給藥劑量、正確的給藥時間、正確的給藥途徑，以及後來演變發展的6R、7R、8R、9R原則，均對用藥差錯起到一定的預防作用。最近幾年，隨着自動化及電子化設備如自動發藥設備、數字化醫囑輸入以及電子處方等在醫藥領域的不斷應用，也大大降低了用藥差錯的發生。

墨菲定律認為，只要有差錯的可能就會出現差錯，而高危藥品用藥差錯事件發生的可能性更高。許多因素促成了用藥差錯事件的發生，隱瞞只會讓差錯事件加劇。為此，美國NCC-MERP專門收集用藥差錯事件，以便於醫藥工作者學習。高危藥品目錄的產生以及美國醫療衞生改善協會(Institute for Healthcare Improvement，IHI)提出的防範高危藥品導致傷害的循證指南，均以用藥差錯事件的學習和分析為基礎，可見用藥差錯事件學習的重要性。採用合適的分析方法對用藥差錯事件進行分析，可發現用藥差錯事件發

生的規律，進而有針對性地對藥品進行管理，防範用藥差錯事件的發生。如，規範易混淆藥物的存放，放置高危藥品警示性標識及實施雙核查程序等。根本原因分析法(root cause analysis，RCA)作為一種揭示事件潛在原因的回顧性分析方法，已經在用藥差錯的學習與防範領域廣泛應用。事實證明，RCA有助於發現管理系統的漏洞，如缺乏高危藥品配製操作規範，就有可能造成肝素、地高辛等藥物濃度過高而致人死亡的事件發生。

3.2我國高危藥品的發展和現狀

我國對高危藥品管理的研究起步較晚，只是近幾年才引起了社會的關注，國內許多學者對高危藥品管理工作進行了有益的探索，特別是2011年以來在全國範圍內開展的等級醫院評審，將高危藥品管理納入等級醫院評審的內容，極大地推動了國內高危藥品研究的發展。

2008 年7 月18 日國家藥監局藥品不良反應監測中心發出了《高風險品種“風險管理計劃”推進行動》。這些高風險等級的藥品有: 氨基糖苷類注射液、亮菌甲素注射液等13 類化學藥品相關品種，和魚腥草注射劑、清開靈注射劑等46 種中藥注射劑。嚴重不良反應品種80 種( 其中化學藥品55 種中藥注射劑25 種) 。

2009 年衞生部在《醫療機構藥學部門的建設與管理指南》和《衞生部醫院藥事管理檢查項目與評價標準》中，明確提出醫療機構要加強高警示藥品的管理，如定位存放，標示醒目等。

2010 年，衞生部頒佈衞醫政發〔2010〕99 號《關於二、三級綜合醫院藥學部門基本標準( 試行) 》第五章規章制度項下明確提出: “建立高警示藥品管理”。

2011 年國家制定藥品安全“十二五”規劃強調“重點加強基本藥物、中藥注射液、高風險藥品的安全性評價”。

2012 年3 月中國藥學會醫院藥學專業委員會《用藥安全項目組》推出了《高警示藥品分級管理策略及推薦目錄》，參照了美國ISMP2008年目錄，制定了符合中國國情的高警示藥品目錄與標識，並提出採用“金字塔式”ABC 分級管理模式。

2012 年國家衞生部等級醫院評審中將高警示藥品列入管理範疇。

2015 年6 月，中國藥學會醫院藥學專業委員會《用藥安全組》發佈《我國高警示藥品推薦目錄2015 版》，該目錄共包含24 類，14 種藥品。

目前，我國不少醫院在不同的層面和角度開展了高危藥品管理的實踐活動，北京協和醫院、北京大學第三醫院是國內較早開展這一工作的單位，通過幾年的工作取得了一定成效。結果顯示，採取有效的管理措施可明顯降低用藥差錯事件的發生率，保障患者的用藥安全。在實際工作中，大力推進並實施了一些具體管理措施，包括制定高危藥品目錄，建立規章制度，實行警示標識、同品種限制和專區專櫃管理，依託局域網絡建立高危藥品管理信息系統，實行單劑量或最大劑量信息警示，落實責任制等，使我國的高危藥品管理上升到了一個新的高度。

第一個案例是長春新鹼誤鞘內注射。長春新鹼主要用於治療急性白血病等腫瘤，只能通過靜脈途徑給藥。1968 年，SchochetSS等報道了第1例長春新鹼誤注入鞘內的病例，一名2歲半的女孩患有急性淋巴性細胞白血病（ALL），化療方案是鞘內注射甲氨蝶呤和靜脈注射長春新鹼。然而，長春新鹼 3mg 被意外地注入患者鞘內。儘管醫生採取了腦脊液置換，但患者還是出現了致命的神經毒性反應，3d後死亡。全球報告的長春新鹼鞘內注射至少有55例，分佈在美國、加拿大、英國、德國、沙特阿拉伯、新加坡、韓國和中國等多個國家，多數患者存活期小於1個月，只有少數患者在鞘內注射後立即開展針對性治療倖存，但伴有嚴重的神經系統後遺症[7]。2007年 7~8月間，我國多省市報告部分白血病患者鞘內注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷後，出現了神經損害症狀。調查結果表明，上述神經損害與部分甲氨蝶呤和阿糖胞苷原料中混入了微量的長春新鹼有關，共給130 多位患者造成嚴重傷害。該案例表明給藥途徑不當，可能會導致患者死亡或嚴重傷害，類似案例包括氯化鉀靜脈推注致死、腸內營養靜脈給藥致死等。

另一案例是大劑量環磷酰胺導致患者死亡。1993年11月14日，一名39歲乳腺癌患者接受環磷酰胺化療。該化療方案是一個I 期臨牀試驗，環磷酰胺的劑量（1000mg·m-2，每天一次，連續4d，總劑量 4000mg·m-2）高於常規劑量（成人單藥靜脈注射500~1000mg·m-2，每週1次，連用2 次，休息1~2周重複）。然而醫生閲讀完試驗方案後，寫的醫囑是4000mg·m-2×4 d。1993年12 月3日，由於環磷酰胺過量，患者死亡。相關人員在患者死亡10個星期後在錄入試驗數據時才發現該差錯。導致該悲劇發生的原因很多，包括人為因素如醫囑錯誤、沒有雙人核對；系統原因包括醫囑系統沒有最大劑量核查功能、治療方案表述混亂（有的劑量是每天劑量，有的是總劑量）。

我國高危藥品的管理水平與其他發達國家相比還存在一定差距。首先，高危藥品已列入管理範疇，但國家沒有明確具體的法律法規來指導和管理高危藥品。其次，高危藥品目錄是高危藥品管理的基礎與核心內容，但國內並沒有一個統一的高危藥品目錄，目前大多數醫療機構在用的高危藥品目錄只是照搬美國ISMP公佈的高危藥品目錄制定的，與國內的實際情況是否相符仍有待研究。同時，高危藥品管理的研究總體比較零散，只是侷限於某些環節或某個局部。而且高危藥品管理研究的低水平重複現象比較嚴重，多集中於規章制度和管理規範的建立等方面。大多數醫務工作者對高危藥品的認知程度偏低也是不爭的事實。從目前對國內高危藥品相關文獻的檢索可以看出，高危藥品研究的文獻多出自藥師、護師，而醫師幾乎沒有。這些問題表明，高危藥品管理專業需要結合國內實際開展系統性研究，而要達到較高的水平還有很多工作需要我們去做。

目前，高危藥品管理專業研究在我國尚處於起步階段，如何借鑑國外的先進經驗進行創新探索，建立適合我國國情的高危藥品管理體系，對於高危藥品管理專業的發展具有深遠意義。中國藥學會醫院藥學專業委員會將協同其他學術組織、政府監管部門共同探討高警示藥品分級管理的模式與方法，制定具有臨牀實踐指導意義的管理推薦建議，從而幫助醫療機構實現高警示藥品使用和管理的持續改進。

6.1指導原則　高危藥品管理，從學科角度講，需要醫學、藥學、護理、管理、心理、信息等多學科的共同參與，從行業角度講，需要藥品研發、生產、銷售、使用、管理等多部門的配合。高危藥品管理專業發展應堅持“四個結合”的指導原則：①借鑑與創新結合。借鑑國外的先進經驗，研究我國的實際情況，形成具有中國特色的高危藥品管理專業。②學術與管理結合。通過高危藥品管理的學術研究，形成明晰的高危藥品管理標準，建立高危藥品管理體系，為國家對高危藥品實行管理提供理論與實踐基礎。③研究與應用結合。立足於我國的實際開展高危藥品管理研究，如設計高危藥品標識，建立操作規程，制定臨牀使用指南，完善藥品説明書，形成宣傳教育模式等，並將研究成果儘快應用於實際工作中，使其產生更好的社會效益和經濟效益。④協作與發展結合。聯合有研究基礎的單位共同開展高危藥品管理研究，通過多學科、多行業、多單位的共同努力，保持高危藥品管理研究的可持續發展。

6.2研究方向　建立包括中藥在內的高危藥品目錄，建立高危藥品臨牀傷害預防循證指南，制定高危藥品管理條例，在組織機構、教育宣傳、學術研究、管理制度等方面形成完整、科學的高危管理理論體系。

6.3發展策略　①加強學科建設和科研投入，引進、消化、吸收國外先進經驗，建立專門研究高危藥品的學術組織，發揮學術團體的引領作用，履行類似美國ISMP的職能，利用、整合國內的研究成果，重點資助高水平的學科研究，拓展高危藥品管理研究的深度與廣度，豐富高危藥品管理的內涵與外延，促進學科的可持續發展。目前中國醫藥教育協會正在籌建的高危藥品管理研究專業委員會正是基於這方面的考慮。②開展高危藥品目錄研究，要充分考慮中國人用藥習慣及人種等方面因素的影響，通過對信息資料的分析、提煉，得出科學、客觀的結論，制定出統一的包括中藥在內的符合我國國情的高危藥品目錄。目前北京軍區總醫院已着手開展這方面的工作。③建立中國高危藥品傷害預防循證指南，通過建立國家層面的用藥差錯報告系統，廣泛收集各種用藥差錯事件，實行無懲罰性自願報告策略，鼓勵將用藥差錯事件透明化，找出用藥差錯發生的影響因素、危險環節及關鍵部位，總結用藥差錯的規律性，研究預防用藥差錯的方法、技術，形成指導臨牀高危藥品使用的循證依據。④運用藥物流行病學、循證藥學等方法，對高危藥品的用藥情況進行系統分析和綜合評價，如對高危藥品品種進行實時的調整，修改補充高危藥品説明書，完善管理制度等，形成對高危藥品的連續性動態化管理。⑤管理部門通過專門的管理與評價機制，對高危藥品的研究成果進行評估、完善和推廣，在政策上給予傾斜和扶持，促進研究成果的儘快轉化，以適應我國不同等級、不同類型單位的應用要求，形成覆蓋高危藥品生產、運輸、使用各環節的管理體系。

綜上所述，高危藥品的概念由ISMP 提出到引起了全球關注，由此引發了對高危藥品安全管理的研究。我國醫藥界也加強了對高危藥品的重視，在實際工作中對高危藥品的監控和管理；不斷完善高危藥品的管理規範和技術，逐步向高危藥品“用藥零風險”方向努力。引領全民安全用藥，提升合理用藥水平。

^[1-2]