香蘭素

香蘭素化學名為4-羥基-3-甲氧基苯甲醛，又名甲基原兒茶醛、香草醛，為一種重要的廣譜型高檔香料，是截止2019年全球產量最大的香料之一，具有清甜的豆香、粉香氣息，可用作定香劑、協調劑及調味劑，廣泛應用於食品、飲料、化妝品、日用化學品及醫藥等行業。在下游行業中的使用比例分別為食品添加劑約50%、醫藥中間體20%、飼料添加劑20%，其他用途約為10%。 ^[3] 

香蘭素是目前全球使用最多的食品賦香劑之一，有“食品香料之王”的美譽，在食品行業中主要作為一種增味劑，應用於蛋糕、冰激凌、軟飲料、巧克力、烤糖果和酒類中，在糕點、餅乾中的添加量為0.01%～0.04%，糖果中為0.02%～0.08%，焙烤食品最高使用量為220mg·kg^-1，巧克力最高使用量為970mg·kg^-1，也可作為一種食品防腐添加劑應用於各類食品和調味料中；在化妝品行業，可作為調香劑調配於香水和麪霜中；在日用化學品行業，可以用在日化用品中修飾香氣；在化學工業上，作為消泡劑、硫化劑和化學前體；還可應用於分析檢測，如用來檢驗氨基化合物和某些酸質；在製藥行業，作為屏蔽氣味的藥劑。由於香蘭素本身具有抑菌作用，可作為醫藥中間體應用於製藥工業，包括應用於皮膚病的治療藥物中。香蘭素具有一定的抗氧化性和預防癌症的作用，且能參與細菌細胞間的信號傳遞，未來這些潛在的應用領域將促進香蘭素市場需求的快速增長，截止2019年香蘭素全球市場年消費量在2萬噸左右。 ^[3] 

食品保鮮劑分為天然保鮮劑與化學保鮮劑兩類，被用於食品生產、流通、貯藏等過程中以起到保持食品感官性狀、提高食用價值、延長貯藏時間等作用。與化學保鮮劑相比較，天然保鮮劑具有對環境無害、生產成本較低、生物相容性好、保鮮效果良好等優勢。食品中的香蘭素可通過紫外-可見分光光度法、色譜法、電泳法等常規方法準確地檢出，是一種安全性較高的食品保鮮劑。香蘭素在食品貯藏保鮮中的應用可分為抑菌、抗氧化、穩定食品中其他成分及抑制呼吸速率等方面。 ^[4] 

香蘭素是一種天然的抑菌劑，在食品領域常結合其他抑菌方法共同作用，且香蘭素對不同菌種的抑菌效果不同。香蘭素的抑菌效果與其濃度、pH值有關，較高的香蘭素濃度和較低的pH值均有利於提高香蘭素的抑菌作用，香蘭素對不同菌種的抑菌效果不同，對比其他菌種，香蘭素對大腸桿菌的抑菌效果更好。香蘭素對多種酵母菌有抑制作用，高濃度的香蘭素有利於提高其抑菌效果，但是高濃度的香蘭素不能即時殺滅酵母菌。複合保鮮實現了保鮮劑（或保鮮方法）間的協同作用，是一種能夠被普遍接受的果蔬保鮮方法，香料之間的抗菌效果往往有協同作用且用量比單一使用小，例如：對防止黑麴黴污染來説，單獨使用香蘭素的有效殺菌劑量是0.5%，而0.05%的香蘭素與0.0025%的桂醛混合物即可發揮殺菌作用。 ^[4] 

香蘭素在輔助抑菌、殺菌方面也起到了重要的作用。在現階段的生產過程中，熱殺菌在果汁加工中仍然是最為普遍的殺菌方式，其處理方式一般為巴氏殺菌和高温瞬時滅菌。傳統的殺菌方式常會導致果汁中營養成分被破壞、產品褐變等問題。 ^[4] 

結構相似的抗氧化劑的作用機理有所差別，香蘭素主要通過氧化產物香草酸來加速對自由基的清除，香蘭素具有的抗氧化作用可顯著延長含油食品的保質期並且對其酸敗味具有掩蓋作用。香蘭素的同分異構體——鄰香草醛（3-甲氧-2-羥基苯甲醛），被證實具有清除過氧亞硝基陰離子的作用，但並不是很好的自由基清除劑。 ^[4] 

已有研究證明香蘭素的反應產物有助於穩定食品中其他成份：白藜蘆醇為天然功能性成分，為提高其穩定性並充分發揮功能性作用，以香蘭素與殼聚糖反應後形成的網狀殼聚糖微球包覆白藜蘆醇，有助於控制白藜蘆醇的釋放；香蘭素與氨基的縮合產物具有與金屬離子絡合的良好能力，能夠有效提高其包合的物質的穩定性。 ^[4] 

對於香蘭素的抗菌機制的研究主要包括3個方面：作用於細胞膜，破壞膜的完整性；作用於酶，使必需酶失活；作用於遺傳物質，使遺傳物質失活或結構遭到破壞。 ^[5] 

香蘭素中存在的酚醛基，具有疏水性，且pH值越低疏水性越強，能使細胞膜變得不穩定，破壞細胞膜結構，使細胞壁出現凹陷，細胞膜向內突起，細胞質濃縮和空泡形成等。 ^[5] 

但是香蘭素對於不同的細胞破壞程度不一樣。革蘭陽性菌較革蘭陰性菌細胞壁厚，交聯度高，可有效阻止香蘭素進入，而革蘭陰性菌結構疏鬆，且含有較多的脂類，香蘭素易與之結合，因此，對革蘭陰性菌的抑菌效果明顯強於對革蘭陽性菌的抑菌效果。 ^[5]  這也與微生物的形狀有關，桿菌表面積較球菌表面積大，其單位面積可與更多的香蘭素結合，故香蘭素對桿菌的抑菌效果優於球菌。除了對不同的微生物具有不同的抗菌活性，香蘭素的濃度也影響抗菌活性，濃度越高、作用時間越長，其抗菌活性越高。 ^[5] 

生物體由細胞構成，每個細胞由於酶的存在才表現出種種生命活動，體內的新陳代謝才能進行。酶催化特定化學反應的蛋白質、RNA或其複合體，是生物催化劑，絕大多數酶的化學本質是蛋白質，其活性受一些外界條件的影響，諸如pH、鹽離子濃度、温度等。香蘭素破壞細胞膜導致細胞內環境發生改變，間接的抑制酶的活性，影響細胞體內的新陳代謝，如香蘭素會抑制DNA聚合酶的活性。 ^[5] 

絕大多數生物（具有細胞結構的生物和DNA病毒）的遺傳物質是DNA，能指導蛋白質的合成，從而控制新陳代謝和生物的性狀。香蘭素能阻礙微生物延滯期中遺傳物質的合成、表達，原因可能是細胞膜遭到破壞，間接的抑制了參與遺傳物質的合成和表達的酶；也有研究表明，香蘭素會影響大鼠肝臟中轉運蛋白mRNA的表達。 ^[5] 

香蘭素是天然的植物成分，是公認的較安全的食品添加劑。由於其在食品中的添加量較小，截止2015年還沒有發現香蘭素對人體有害的相關報道。在中國，除在0～6個月嬰幼兒食品中不得檢出香蘭素外，在其他產品中均沒有香蘭素添加的限制。 ^[4] 

香蘭素的安全性與其使用特性密切相關。香蘭素有增香、抑菌、抗氧化、穩定食品成分等作用，是一種具有多重功能的天然食品添加劑，且低劑量即可發揮多重作用。香蘭素隨日常飲食攝入後，能夠有效降低實驗小鼠血清甘油三酯及與多種脂蛋白結合的甘油三酯水平，且香蘭素的有效降血脂使用量與其作為食品添加劑少量添加於食品中的使用量是一致的。有學者提出，小鼠口服香蘭素，血液中的抗氧化活性物質水平隨着香蘭素濃度的增加而升高，表明香蘭素的抗氧化性在日常保健方面可能會發揮更大的作用。因此，香蘭素所具有的低劑量即可發揮多重作用以及有益健康的特性，是其使用安全性的基礎。 ^[4] 

然而，添加香蘭素也可能會對果蔬保鮮造成不好的效果，這是香蘭素應用中存在的主要問題。據報道，塗有香蘭素膜的菠蘿10℃條件下貯藏，VC含量快速減少且低於對照組，雖然香蘭素處理能增強菠蘿的黃色，但在增加果實外觀吸引力的同時導致了營養成分的損失。另外，由於香蘭素自身具有濃郁的奶香味且遇熱不穩定，加入食品中也會對食品原料的固有香氣造成影響。在生產中要根據實際情況嚴格控制香蘭素加入量、嚴格規範生產加工工藝和操作，以免對食品感官品質產生不良影響。對於如何有效避免因香蘭素自身特點而帶來的問題，還需要在其作用機理、加工工藝等各方面進行深入研究。 ^[4] 

中國已成為香蘭素生產和供應大國。1983年，中國製訂了香蘭素產品的國家標準GB 3861-1983，並於2008年完成改版GB 3861-2008，在2008版的標準中採用了氣相色譜法來分析香蘭素產品的純度，要求純度在99.5%以上。同時，還可以分析出香蘭素產品中的愈創木酚、鄰位香蘭素、5- 醛基香蘭素等雜質的含量，對於控制其產品品質十分有利。 ^[3] 

截止2019年全球香蘭素總產量近2萬噸，中國香蘭素的產量約佔全球總產量的70%左右，產品生產技術已達國際先進水平。中國生產的香蘭素產品具有質量好、性能穩定等特點，且同等香蘭素產品價格與國外相比較低，因此在全球市場上有很強的競爭力。中國香蘭素每年有近萬噸的出口量，在北美、歐洲、東南亞等地享有良好聲譽。同時，截止2019年中國的香蘭素年消費量在2000～2500t。其中食品工業佔比55%，醫藥中間體佔比 30%，飼料、調味劑佔比10%，化妝品等佔比5%。 ^[3] 

香蘭素的製備方法主要有3種 ^[3]  ：

①直接從天然的植物如香莢蘭豆中提取，但此法成本高昂，產量也較低。 ^[3] 

②用化學方法合成，以工業紙漿廢液和石油化學品作為原材料，但化學合成的香蘭素香型單一、容易引發環境污染，不符下游應用市場對天然原料的消費趨勢。 ^[3] 

③以可再生資源丁香酚、阿魏酸作為天然原料製備香蘭素。 ^[3] 

香蘭素按生產方法可以分為天然香蘭素和合成香蘭素兩類。天然香蘭素主要來自於香莢蘭豆與利用天然原料通過生物技術合成兩種途徑。與合成香蘭素相比，天然香蘭素的價格是合成香蘭素的50-200倍，因此，天然香蘭素只在少量有特殊需要的場合使用，實際使用的香蘭素主要是合成香蘭素。 ^[2] 

香蘭素早期生產以從天然原料提取松柏苷、丁香酚和黃樟素採用半合成法製取為主；隨着天然原料的減少，後來以造紙廢液中木質素氧化法生產為主。 ^[2] 

在鹼性條件下，將丁香酚異構化生成異丁香酚鈉，然後用氧化劑將異丁香酚鈉鹽氧化成香蘭素鈉鹽，再經酸化處理得到香蘭素。氧化劑可選用過氧化鈉、高錳酸鉀、氧氣、高鐵酸鉀等。氧化過程有直接和間接氧化之分。 ^[2] 

間接氧化法是將丁香酚異構化生成的異丁香酚鈉，與乙酸酐作用，生成異丁香酚乙酸酯，經氧化後在酸性介質中水解成香蘭素。 ^[2] 

另外，還有采用電解異丁香酚鈉的方法，該方法所得香蘭素香氣純正，但成本較高。 ^[2] 

（2）以木質素磺酸鹽為原料

1938年，美國有公司開始用木質素生產香蘭素，採用亞硫酸鹽製取紙漿的造紙廠在排放的亞硫酸鹽蒸煮廢液中，約有50% (指固形物)為木質素磺酸鹽。 ^[2] 

亞硫酸鹽紙漿廢液生產香蘭素工藝包括濃縮、中和、氧化、酸化、萃取、精製等步驟，此項技術應用已有大半個世紀之久，工藝過程也在不斷得到改進。如鹼-硝基苯氧化改為空氣催化氧化，原料液的濃縮採用超濾新工藝代替加温濃縮傳統方法；從氧化液中提取香蘭素的後處理工藝，也由鹼性萃取法、離子交換提取法及二氧化碳提取法等先進工藝取代較落後的酸性萃取法。 ^[2] 

截止2014年國內外僅有個別造紙廠為了治理造紙廢液，採用木質素磺酸鹽為原料合成香蘭素。木質素法生產過程污染嚴重，產品質量偏低，生產的香蘭素重金屬離子含量較高，一般不能用於食品和製藥工業，大多數已停產，許多國家也已經放棄這一工藝路線。 ^[2] 

4-甲基愈創木酚存在於林化副產物松焦油輕組份中，學名對甲基鄰甲氧基苯酚。其生產方法是將4-甲基愈創木酚溶於溶劑中，直接氧化得到香蘭素。原料來自天然，產品香氣純正。該工藝反應步驟只有一步，反應轉化率可達96%，工藝路線短，總收率>75%，後處理簡單，產生的三廢極少，1噸產品產生廢水約3噸，處理量小。國內截止2014年僅有一家採用本工藝路線生產，該方法存在的缺點是原料來源渠道較少。 ^[2] 

愈創木酚的化學名稱為鄰甲氧基苯酚，愈創木酚合成香蘭素主要有亞硝化法（ONCB法）和乙醛酸法兩種工藝路線，2005年以前中國原有多家香蘭素生產企業，採用甲醛和愈創木酚縮合、對亞硝基-N，N-二甲基苯胺氧化法生產，其後隨着乙醛酸法工藝技術的應用推廣，擴產和新建香蘭素項目主要採用愈創木酚-乙醛酸法合成工藝。 ^[2] 

愈創木酚-亞硝基法的反應過程為由愈創木酚、甲醛或六次甲基四胺反應縮合成香蘭醇，接着經與對亞硝基-N，N-二甲基苯胺氧化，水解制得香蘭素。 ^[2] 

愈創木酚-亞硝化法有原料種類多、工藝流程長、分離過程複雜，反應效率低、工業化生產產品總收率不高（以愈創木酚計約60%）等不足；應用該工藝每生產1噸香蘭素產生約20噸的廢水（含有酚類、醇及芳香胺、亞硝酸鹽），很難進行生化處理，另有1-2噸的固體廢渣。在國外因三廢問題嚴重已被淘汰，但在2005年以前仍是中國採用的主要生產方法，後因設備腐蝕及環保要求的提高，國內生產規模較大的廠家相繼放棄愈創木酚-亞硝化法，並轉而採用愈創木酚-乙醛酸法。 ^[2] 

以乙醛酸和愈創木酚（或乙基木酚）為原料，經縮合反應制得3-甲氧基-4-羥基扁桃酸，3-甲氧基-4-羥基扁桃酸在催化劑作用下，經氧化、脱羧生成 3-甲氧基-4-羥基苯甲醛，然後經分離、提純、乾燥後製得香蘭素成品。反應方程式見右圖。 ^[2] 

愈創木酚與乙醛酸合成香蘭索工藝產生三廢較少，後處理方便，收率可達70%，是國內外最常用的方法，國外香蘭素產量的70%以上是採用此法生產的。 ^[2] 

2005年以前，國內僅有幾家企業中試規模採用乙醛酸法生產香蘭素，主要因為國內生產的乙醛酸價格相對較高，且一些關鍵技術問題如氧化穩定性、廢水回用(1噸香蘭素產生約20噸廢水)、產品收率低等問題尚未很好的解決。2006年後陸續將有企業將生產工藝全部改為乙醛酸法。 ^[2] 

有設計院對乙醛酸法新工藝進行了長期研究，提出採用酸性條件下進行縮合反應；創制了電解氧化亞銅催化劑，使氧化縮合定量進行，氧化亞銅催化劑可循環利用；並採用分子蒸餾技術代替減壓蒸餾提高產品收率。隨着原料乙醛酸的國內大規模生產，乙醛酸價格走低，香蘭素新工藝生產成本也在大大降低。 ^[2] 

截止2014年，國內合成香蘭素亞硝基法與乙醛酸法兩種工藝都在運行，由於亞硝基法生產過程產生的“三廢”較為嚴重，正處於逐步淘汰中；乙醛酸法已成為合成香蘭素的主要生產方法。有報道稱，可採用溴化羥基苯甲醛甲氧基化法、 鄰乙氧基苯酚電化學法、 微生物法制備香蘭素，但未見大規模工業生產的報道。 ^[2] 

以鄰苯二酚為反應原料，聚乙二醇、叔胺作相轉移催化劑，在鹼性條件下經甲基化、賴默-梯曼(Reimer-Tiemenn)反應可以製得香蘭素。 ^[2] 

以鄰苯二酚為反應原料，先甲氧基（乙氧基）化製得愈創木酚，再經與乙醛酸縮合，氧化脱羧後製得香蘭素（或乙基香蘭素）。此法亦可看作是愈創木酚-乙醛酸法向起始原料前移。 ^[2] 

國內一些研究機構對該法曾做了較充分研究。以羥基苯甲醛溴化生成3-溴-4-羥基苯甲醛，然後在醇鈉的作用下生產香蘭素，收率近90%。考慮到單質溴的腐蝕危害性以及工藝成本，截止2014年該工藝沒有投產的實際意義。 ^[2] 

對甲酚法合成香蘭素一般有兩種途徑，一種是以對甲酚為原料，經氧化、單溴化、甲氧基化三步，該法實際上是對羥基苯甲醛法的延伸。該路線操作簡單，第一步反應收率達91%，且可不經過分離直接進行下一步合成，總收率可達到85%。

該工藝單溴化過程產生HBr氣體，原料溴腐蝕嚴重，若不能對它們進行回收處理，會造成嚴重的環境污染；有報道稱，採用非溴素H₂O₂/HBr作為溴化劑進行溴化反應，取得了3-溴-4-羥基苯甲醛較高的收率；同時克服了直接採用溴素危害性大，揮發性強的缺點，工藝操作簡單、環境污染小。反應方程式見右圖。

另外一種途徑是對甲酚氯化，然後與甲醇鈉作用，最後氧化得香蘭素。該路線反應收率不如前一種高。 ^[2]