非那雄胺

分子式：C₂₃H₃₆N₂O₂

分子量：372.544

CAS號：98319-26-7

EINECS號：600-543-3

密度：1.065 g/cm³

熔點：253 °C

沸點：576.6ºC

閃點：177.4ºC

折射率：1.524

外觀：白色至灰白色結晶粉末

溶解性：不溶於水 ^[1] 

摩爾折射率：106.90

摩爾體積（cm³/mol）：349.5

等張比容（90.2K）：866.5

表面張力（dyne/cm）：37.7

極化率（10^-24cm³）：42.38 ^[1] 

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：2

氫鍵受體數量：2

可旋轉化學鍵數量：2

互變異構體數量：4

拓撲分子極性表面積：58.2

重原子數量：27

表面電荷：0

複雜度：678

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：7

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1 ^[1] 

治療前列腺增生，治療男性型脱髮藥物。

本品為N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺，按乾燥品計算，含C₂₃H₃₆N₂O₂應為98.0%～102.0%。

本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭。

本品在甲醇、乙醇中易溶，在乙腈、乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。

取本品約0.5g，精密稱定，置50mL量瓶中，加甲醇使溶解並稀釋至刻度，搖勻，依法測定（通則0621），比旋度為+12°至+14°。

1、取本品約20mg，加氫氧化鈉0.1g，置試管中，混勻，加熱至熔化，產生的氣體能使濕潤的紅色石蕊試紙變藍。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集793圖）一致（如不一致，則取本品與非那雄胺對照品，分別加甲醇溶解後蒸乾，殘渣依法測定，兩者的紅外光吸收圖譜應一致）。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約25mg，置25mL量瓶中，加流動相使溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取非那雄胺與雜質Ⅰ適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含非那雄胺0.1mg與雜質Ⅰ0.01mg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（50:50）為流動相，檢測波長為210nm，柱温為30℃，進樣體積20µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，理論板數按非那雄胺峯計算不低於3000，非那雄胺峯與雜質Ⅰ峯之間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分色譜峯保留時間的2倍。

限度：供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積（0.5%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍（1.0%），小於對照溶液主峯面積0.1倍的峯忽略不計。

內標溶液：取正丁醇適量，加N-甲基吡咯烷酮稀釋製成每1mL中含正丁醇約為0.2mg的溶液，搖勻。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，置10mL量瓶中，加內標溶液使溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：取環己烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環、吡啶、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺與乙二醇各適量，精密稱定，加內標溶液定量稀釋製成每1mL中約含環己烷0.194mg、四氫呋喃0.036mg、乙酸乙酯0.25mg、甲醇0.15mg、二氯甲烷0.03mg、甲苯0.044mg、二氧六環0.019mg、吡啶0.01mg、氯苯0.018mg、N,N-二甲基甲酰胺0.044mg與乙二醇0.031mg的溶液。

色譜條件：以聚乙二醇為固定液的毛細管柱（HP-IN-NOWAX，1.0µm或極性相近）為色譜柱，程序升温，起始温度40℃，維持6分鐘，以每分鐘10℃的速率升温至220℃，維持2分鐘，進樣口温度220℃，檢測器温度240℃，進樣體積1μL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峯之間的分離度均應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峯面積計算，環己烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六環、吡啶、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺與乙二醇的殘留量均應符合規定。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

取本品0.1g，依法檢查（通則0804），應符合規定（0.005%）。

取本品0.5g，加氫氧化鈣0.5g，混勻，小火加熱至炭化，550℃灰化，加鹽酸5mL與水23mL，依法操作（通則0822），應符合規定（0.0004%）。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品約25mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加流動相適量使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

取非那雄胺對照品約25mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加流動相適量使溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

見有關物質項下。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

5α-還原酶抑制劑。

遮光，密封保存。

1、非那雄胺片。

2、非那雄胺膠囊。 ^[2] 

非那雄胺為一種4-氮雜甾體化合物，它是睾酮代謝成為更強的二氫睾丸酮過程中的細胞內酶-II型5α-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生或稱作前列腺肥大取決於前列腺內睾酮向二氫睾丸酮的轉化。本藥能非常有效地減少血液和前列腺內的二氫睾丸酮。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力。

在一項本藥長期療效和安全性研究中（PLESS），對有中度至嚴重前列腺增生症狀的3016名服用4年本藥的患者前列腺增生相關的泌尿系統處置（外科介入），如經尿道切除前列腺和其他前列腺切除術，或需插入導尿管的急性尿瀦留進行了評價。在這項雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究中，用本藥治療使泌尿系統處置的總體危險性降低了51%，並伴有顯著且持續的前列腺體積縮小，以及持續的最大尿流速增高和症狀改善。

非那雄胺是4-氮甾體激素化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，抑制外周睾酮轉化為二氫睾酮，降低血液和前列腺、皮膚等組織中二氫睾酮水平。前列腺的生長髮育和良性增生依賴於二氫睾酮，非那雄胺通過降低血液和前列腺組織中的二氫睾酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相關臨牀症狀。

吸收：非那雄胺（5mg）單劑口服，生物利用度為63%（34～108%），其生物利用度不受食物影響。血藥濃度於服藥後1～2小時達峯值，c_max為37ng/mL（範圍為27～49ng/mL）。

分佈：平均穩態分佈容積為76L（範圍44~96L），血漿蛋白結合率約為90%。多劑量口服後有少量緩慢蓄積。連續服用非那雄胺（5mg/d）17天，45~60歲年齡組受試者多劑口服後血漿濃度比單劑口服後血漿濃度高出47%，在70歲以上年齡組受試者其血藥濃度比單劑口服時高出54%；平均谷濃度在兩年齡組分別為6.2 ng/mL 和8.1 ng/Ll。另一項研究表明，年齡平均65歲的服用非那雄胺（5mg/d）一年以上的良性前列腺增生症（BPH）患者，平均谷濃度為9.4ng/ml非那雄胺可通過血腦屏障。在健康受試者使用非那雄胺6~24周精液中檢出的濃度0~10.54 ng/mL。

代謝：非那雄胺主要在肝臟通過細胞色素P450酶3A4代謝，其兩個主要代謝產物，在非那雄胺對5α-還原酶的抑制活性中僅起很少部分作用。

排泄：非那雄胺血漿清除率為165mL/min，血漿平均消除半衰期為6小時（範圍3~16小時），男性單劑量口服組給予 14C-非那雄胺後，給藥劑量的39%從尿液中以代謝產物的形式排泄，總量的57%從糞便中排泄。

70歲以上老人非那雄胺的終未半衰期為8小時（6~15小時）。

特殊人羣藥代動力學：18歲以下青年或兒童：未進行藥代動力學研究。

性別：沒有可利用的女性藥代動力學資料。

老年人：儘管清除率減低，但無實際臨牀意義，老年人用藥無需進行劑量調整。

種族：未進行種族人羣的藥代動力學研究。

腎功能不全：腎功能不全者無需進行劑量調整。伴有慢性腎功能障礙（肌酐清除率在9-55ml/min範圍內）的病人，單劑量給予14C-非那雄胺後的AUC、c_max以及t_1/2與健康志願者沒有差別，部分正常時由腎臟排泄的代謝產物從糞便中排泄。因此出現代謝產物糞便排泄增加，而相應地尿液排泄減少。

肝功能不全：未進行肝功能不全患者的藥代動力學研究，但非那雄胺主要經肝臟代謝，肝功能不全者慎用。

保列治口服，5mg/次，1次/日。5 mg/日，早晚、飯前、飯後均可服用，建議長期服用。

腎功能不全患者：對各種腎功能程度不全患者（肌酐清除率低至9 mL/分），不需調整劑量。

老年人：70歲以上患者藥代動力學研究顯示，非那雄胺的清除率有所降低，但不需調整劑量。

非那雄胺用於脱髮治療時，口服1mg/次，1次/日，4個月為1療程。

用於治療前列腺增生症。

前列腺增大、下尿路症狀的BPH患者

前列腺體積較大（≥40ml）和/或血清PSA水平較高（PSA≥1.4ng/ml）的患者效果更好

婦女、兒童和對本品過敏者禁用。對於有大量殘留尿和/或嚴重尿流減少的患者，應密切監測其尿路梗阻的情況。

遺傳毒性：體外細菌、哺乳動物細胞突變試驗及體外鹼性洗脱試驗結果均未顯示出致突變作用。體外CHO細胞染色體畸變研究中，非那雄胺在450～550μmol濃度下，CHO細胞染色體畸變率輕度增加，該濃度相當於人口服本品5mg後血漿峯濃度的4000～5000倍。體內染色體畸變試驗中，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC計，相當於人臨牀推薦日用劑量5mg的228倍，下述所有毒理研究劑量的計算方法相同），染色體畸變沒有升高。

生殖毒性：非那雄胺80mg/kg/天（同上計算，相當於人日用劑量的543倍），連續給藥12周對性成熟雄兔和雄性大鼠的生育力沒有影響。當大鼠持續24周以上給予非那雄胺80mg/kg/天時，導致其精囊和前列腺的重量也顯著減輕，交配時精栓形成失敗從而使大鼠生育力下降；但對大鼠和兔的睾丸及交配行為沒有影響；上述毒性效應在停藥後6周內恢復。

臨牀研究表明，接受保法止治療的男性患者有≥1%的人出現下列與用藥有關的不良反應：性慾減退（非那雄胺1.8%，安慰劑1.3%）及陽痿（非那雄胺1.3%，安慰劑0.7%）。此外，接受保法止治療的男性患者有0.8%出現射精量減少，安慰劑對照組0.4%。中止保法止治療後這些不良反應消失，在另一項研究中檢測了非那雄胺對射精量的影響，發現與安慰劑無差異。

保法止（非那雄胺）上市後報告的不良事件還包括乳房觸痛或腫大、過敏反應（包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和口唇腫脹）和睾丸疼痛。

對前列腺特異抗原及前列腺癌檢查的影響

目前為止，用本藥治療前列腺癌患者還未見臨牀療效。在對照的臨牀研究中，通過系列PSAs和前列腺活檢，對前列腺增生和前列腺特異抗原升高的患者進行監測。在這些研究中，本藥未改變前列腺癌的檢測率，且使用本藥與使用安慰劑的患者前列腺癌的總髮病率沒有顯著差異。

建議在接受本藥治療前及治療期間，應定期做直腸指檢，以及其它的前列腺癌檢查。血清PSA也用於前列腺癌的檢查。一般來説，基線PSA超過10納克/毫升則提示應進一步檢查並考慮活檢。PSA在4-10納克/毫升之間者，建議做進一步檢查。在患有或未患有前列腺癌的男性中，PSA水平存在一定的重疊。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用本藥，若PSA值在正常參考範圍內，並不能排除前列腺癌的可能性。基線PSA小於4納克/毫升者，也不能排除前列腺癌。

即使伴有前列腺癌，本藥可使前列腺增生患者的血清PSA濃度大約降低50%。在評價PSA數據，且不排除伴有前列腺癌時，應考慮到本藥會使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。雖然患者有個體差異，其PSA數值降低的程度是可預測的。對來自3000多名患者的雙盲、安慰劑對照的4年期本藥長期療效和安全性研究的PSA數據的分析證明，典型患者服用本藥治療6個月或更長，與未經治療的男性正常PSA值比較，其PSA值應該加倍。這種調整不但保留了PSA檢測的靈敏性和特異性，而且保持它檢查前列腺癌的效能。

應謹慎評價使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續增高，包括考慮本藥治療的不順從性。

血清PSA濃度與患者的年齡和前列腺體積有關，而前列腺體積又與患者的年齡有關。當評價PSA實驗室測定結果時，應考慮接受本藥治療的患者PSA水平降低的事實。大多數患者在治療的第一個月內PSA迅速降低，隨後PSA水平穩定在一個新的基線值上。治療後基線值約為治療前基線值的一半。因此，用本藥治療6個月或更長時間的患者，在與未經治療男性的正常PSA值相比較時，PSA值應該加倍。

本藥禁用於懷孕和可能懷孕的婦女。由於包括非那雄胺在內的II型5a-還原酶抑制劑具有抑制睾酮轉化為二氫睾酮的作用，當懷孕婦女服用後，可引起男性胎兒外生殖器異常。由於存在吸收非那雄胺後，繼而對男性胎兒產生危險的可能性，當服用懷孕或可能受孕時，不應觸摸本藥的碎片和裂片，避免接觸其活性成分。

哺乳婦女：尚不知非那雄胺是否從人乳汁排泄。

非那雄胺片（保法止）在脱髮領域的應用：

非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，它是雄激素睾酮代謝成為雙氫睾酮過程中的細胞內酶II型5α還原酶的特異性抑制劑。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力，也沒有雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。對該酶的抑制能阻礙外周組織中睾酮象雄激素雙比，可使血循環中睾酮的水平升高約10～15%，但仍在生理範圍內。非那雄胺能使血清中雙氫睾酮濃度迅速下降，在給藥24小時內使之顯著減少。

毛囊內含有II型5α-還原酶，在男性禿髮患者的禿髮區頭皮內毛囊變少，並且雙氫睾酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睾酮濃度下降。先天性缺乏II型5α-還原酶的男子不會患男性禿髮。這些資料以及臨牀研究的結果證實非那雄胺能抑制頭皮毛囊變小，逆轉脱髮過程。

[男性研究]

三項1879名18至41歲的男子參加的臨牀研究已經證明了本品的療效。這些男子患有輕度至中度脱髮。在這些研究中採用四項指標來評估頭髮的生長，即：頭髮記數、皮膚科專家組根據照片作的分級評定、研究者的評估以及患者的自我評估。

兩項接受本品治療5年、頭頂部脱髮的男子參加的臨牀研究發現：與治療前和安慰劑組相比，早在治療的前三個月患者的情況就已經得到改善。患者接受本品治療5年的結果表明：根據照片評定有90%的患者停止脱髮；根據研究人員評估有93%的患者停止脱髮。另外，根據頭髮計數，65%的接受保法止治療的患者頭髮生長增加，而安慰劑組為0%；根據照片評定，48%的接受本品治療的患者頭髮生長增加，而安慰劑組為6%；根據研究人員評估，77%的接受本品治療的患者頭髮生長增加，而安慰劑組為15%。

對一項為期12個月、前頭頂脱髮的男子參加的研究使用上述同樣的方法進行評估，結果也證實了接受本品治療的患者頭皮頭髮生長和外觀有顯著改善。

總之，這些研究證明，接受本品治療能增加頭髮生長並防止雄性激素禿髮的男性患者繼續脱髮。

[女性研究]

一項為期12個月、安慰劑對照的臨牀研究(n=137)證實：接受本品治療對患有雄性激素禿髮的絕經後婦女無效，與安慰劑組相比，在頭髮記數、患者自我評估、研究者評估和根據標準照片進行分級評定的方面改善。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前獲得特別指示説明。

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

R60：May impair fertility.

可能損傷生育力。

R61：May cause harm to the unborn child.

可能對未出生嬰兒造成危害。