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非競爭性抑制劑
鎖定
非競爭性抑制劑(noncompetitive inhibition ) :指與酶的活性位點以外的部位結合,與底物不形成競爭關係的化學試劑。
目錄
非競爭性抑制劑定義
非競爭性抑制劑(noncompetitive inhibition ) :指與酶的活性位點以外的部位結合,使酶分子形狀發生了變化,活性位點不適於接納底物分子的化學試劑。
非競爭性抑制劑內容簡介
非競爭性抑制劑ATP 非競爭性的 Plk1 抑制劑
Polo 樣激酶(Polo-like kinases,Plks)是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶,在哺乳動物細胞中發現了 5 種亞型(Plk1-5)。其中,Plk1在多種腫瘤細胞中有過度表達,抑制 Plk1 的功能可以抑制腫瘤的生長,並誘導腫瘤細胞的凋亡,也是研究的熱點。在結構上,Plk1-4 在 N 端均具有一個激酶催化的結構域(kinase domain,已進入臨牀的 Plk1 抑制劑大部分是 ATP 競爭性抑制劑,如勃林格殷格翰研發的 BI-2536(1)、BI-6727(2),Nerviano Medical Sciences 研發的 NMS-P937(3),葛蘭素史克研發的GSK461364(4)等。此類抑制劑活性高,但由於 ATP 結合區域的結構具有保守性,此類 Plk1 抑制劑難以避免的與其他激酶,尤其是Plks 的其他亞型產生抑制作用,還會產生 ATP 競爭性抑制劑固有的藥物耐藥等問題。
非競爭性抑制劑作用於KD區域的ATP非競爭性抑制劑
在 2005 年報道了第一個 ATP 非競爭性的小分子 Plk1 抑制劑ON01910,其抑制 Plk1 的 IC50 值約為 10 nmol·L-1,研究表明 ON01910 對 Plk1 的抑制具有 ATP 非競爭性和底物競爭性,機理研究表明這一化合物可能是作用於磷酸化的底物結合位點。後來的研究發現這一化合物也是 CDK1 抑制劑。這一化合物的鈉鹽(Regosertib)作為治療慢性骨髓單核細胞性白血病和胰腺癌的藥物已經進入Ⅲ期臨牀研究。
劉瑩等應用其實驗室研發的 Cavity 程序對 Plk1 的表面進行分析,認為除了 ATP 結合位點外,還存在一個新的位點,並對其進行分子對接虛擬篩選和化合物活性測定,最終得到活性最好的化合物 6,該化合物抑制 Plk1 的 IC50約為(13.1±1.7)μmol·L-1。對化合物 6 進一步研究發現,該化合物對 Plk1 的抑制表現出 ATP非競爭的特點,其作用位點為 Plk1 結構中的 KD 結合區域,為 Plk1 KD 的變構調控抑制劑。
非競爭性抑制劑作用於PBD結合位點的Plk1抑制劑
有磷酸化的絲/蘇氨酸的多肽。Plk1 的 PBD 主要功能有兩個方面,一是影響 Plk1 在細胞中的定位;二是促使底物磷酸化。作用於 PBD 結合位點的化合物主要有兩類:小分子抑制劑和肽類及其衍生物的 PBD 抑制劑。
非競爭性抑制劑現狀
已報道的針對 Plk1 的 ATP 非競爭性抑制劑,主要分為兩大類,作用於 KD 區域的小分子抑制劑和作用於 PBD 區域的化合物。其中作用於 KD 區域的 ATP 非競爭性小分子 Plk1 抑制劑作用機制尚未明確,且研究較少。
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- 參考資料
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- 1. 西醫綜合考點解析及背誦精華專家編寫組編,2009西醫綜合考點解析及背誦精華,第四軍醫大學出版社,2008.7,第115頁
- 2. ATP非競爭性的Plk1抑制劑研究進展 .中國知網[引用日期2018-11-23]
- 3. David L. Nelson & Michael M. Cox.Lehninger Principles of Biochemistry SEVENTH EDITION.:W. H. Freeman and Company,2017.