非去極化肌松藥

本類藥物多為天然生物鹼及其類似物，化學上屬苄基異喹啉類（benzylisoquinolines），主要有筒箭毒鹼，阿曲庫銨，多庫氯銨和米庫氯銨等藥。由於體內過程不同，他們在起效時間和維持時間上存在差異。筒箭毒鹼為經典藥物，但起作用時間較長，用藥後作用不宜逆轉，副作用多，目前臨牀已少用。

非去極化肌松藥(NDMR)是全身麻醉中常用的一類藥物。術中肌松藥和麻醉劑的聯合使用有效防止了術中病人的體動反射，手術條件大為改善，麻醉狀態也更為穩定。另外，無論醫院內還是醫院外，作氣管內插管時，肌松藥都已被廣泛使用。輔用肌松藥一方面可減少麻醉劑的用量，獲得比其單獨使用更好的循環穩定性;另一方面也可以獲得更好的插管條件，減少氣管插管的併發症。近年來，NDMR在燒傷、創傷、危重病人及小兒、老人等特殊病人的合理應用得到越來越廣泛的關注，大量研究證明其合理應用能減少意外及併發症的發生率和嚴重程度，甚至可明顯改善預後。但是，如果應用不當也會影響到麻醉管理、術後拔管，危及病人安全。

NDMR的作用機理主要是競爭性阻滯神經肌肉接頭處的M型乙酰膽鹼受體。神經肌肉興奮正常傳遞系神經末梢動作電位引起乙酰膽鹼釋放，結合於接頭後膜的乙酰膽鹼受體後完成的。所有的非去極化肌松藥都可與乙酰膽鹼競爭受體，受體上的兩個α蛋白亞基之一或兩個同時被非去極化肌松藥結合後，其構型即不發生改變，離子通道不開放，不能產生去極化，從而阻滯了神經肌肉興奮傳遞。由於肌松藥的分解或排泄部位不在神經肌肉接頭部位，因此可反覆與乙酰膽鹼競爭受體，使其作用時間延長。NDMR的作用特點是:①在出現肌松前沒有肌纖維成束收縮;②對強直刺激和四個成串刺激的反應出現衰減;③對強直刺激後的單刺激出現易化;④肌松能為抗膽鹼酯酶藥拮抗[1]。

多數研究表明肝臟疾病通常伴隨分佈容積的增加，結果使病人對泮庫溴銨、阿曲庫銨、羅庫溴銨的抵抗作用明顯增加;因此在肝臟疾病，肌松藥的推薦初始劑量比肝功能正常者為大，隨之恢復時間延遲。在肝功能減退病人，維庫溴銨排泄減慢，時效和肌松恢復時間比年輕的健康者均有延長。和其他肌松藥相比，阿曲庫銨和順式阿曲庫銨在肝病病人的血漿清除率都稍微增加，但作用時間沒有縮短。肝病病人羅庫溴銨的分佈容積也增加，清除率可能降低，作用時間和起效時間均延長。此外嚴重肝臟疾病病人酶的合成減少導致假性血漿膽鹼酯酶活性減低，米庫氯銨的血漿清除率可因此減低50%左右，作用時間也相應延長。腎臟疾病終末期的病人血漿假性膽鹼酯酶的活性減低，降低了經腎代謝或排泄的NDMR的清除率，延長其消除半衰期，使其作用時間明顯延長。但是它不改變病人對泮庫溴銨、阿曲庫銨、順式阿曲庫銨、維庫溴銨、羅庫溴銨的敏感性。隨着短效肌松藥的發展應用，腎衰竭病人已不推薦使用長效肌松藥。阿曲庫銨約有16%經由腎清除，清除率約降低13%，但其藥效動力學和作用持續時間均不受腎衰竭的影響，順式阿曲庫銨與之相似。維庫溴銨主要在肝臟清除，但在腎衰竭病人其清除率降低，清除半衰期延長，其主要代謝產物可引起腎衰竭病人的延遲阻滯。羅庫溴銨的血漿清除率減低，分佈容積增加，但單次和重複注射的作用時間均不受明顯影響。腎衰竭對米庫氯銨時效及其肌松恢復時間的影響尚有爭議，有研究認為腎衰竭可降低假性膽鹼酯酶的活性，影響其作用時間;也有研究認為腎衰竭對此沒有影響。

燒傷、創傷、危重病人在患病開始的3～4d內，靶器官對NDMR的敏感性沒有變化;通常2倍ED95劑量的給藥3～4min內就能產生有效的經肌肉阻滯。患病4d後，由於燒傷或相關的制動，病人開始對NDMR產生抵抗作用，對常規劑量藥物的反應減弱，起效時間延遲，常規給藥恢復加快。因此給藥劑量必須根據神經肌肉接頭對NDMR的反應性相應改變。如果病人再合併肝腎功能不全，給藥劑量將不得不在反應性改變的基礎上加以修正。對創傷和燒傷病人的臨牀觀察表明，即使在合併肝腎功能不全的病人，獲得預定程度的肌松所需的NDMR的初始劑量也應增加，但是其時效有所延長

不同年齡範圍小兒的神經肌肉功能不同，1歲以下的嬰兒對NDMR比較敏感，所需藥量較小;1歲以上的兒童因耐藥性增強而需要較大劑量的藥物。而神經肌肉阻滯(NMB)在小兒各年齡段的不同比小兒個體之間的差異更明顯。目前唯一較為統一的認識是在所有小兒和所有肌松藥中，當循環功能正常時嬰兒的藥物起效時間比兒童快。阿曲庫銨、維庫溴銨、順式阿曲庫銨、羅庫溴銨和米庫氯銨為小兒病人中最常用的幾種肌松藥。這些肌松藥很少發生術後延遲阻滯，起效時間也比成人更快。阿曲庫銨的時效和恢復指數在小兒和成人沒有明顯差別，因此嬰兒、小兒和成人可用相同的氣管插管劑量(0.5～0.6mg·kg-1)，多數可在2min之內達到滿意的氣管插管條件。與成人比，兒童每千克體重對阿曲庫銨的需要量多於後者。由其引起的組胺釋放所致的不良反應在兒童少於成人。順式阿曲庫銨與阿曲庫銨的相似，但它可用較低劑量。在小兒0.1mg·kg-1的順式阿曲庫銨的起效時間約為2min，臨牀作用時間約為30min。當劑量為0.15mg·kg-1時，嬰兒較兒童的臨牀有效時間延長20%。小兒順式阿曲庫銨的清除比成人快，肌松維持時間則較短。

神經肌肉接頭處乙酰膽鹼受體對NDMR的敏感性並不隨年齡增加而改變，因此相同血漿濃度的肌松藥在老年人和年輕人產生的肌松程度相同。但由於老年人肝腎功能減退等原因，羅庫溴銨、泮庫溴銨、維庫溴銨等主要依靠肝臟或腎臟代謝清除的藥物，在老年人的血漿清除率降低，作用時間也相應延長。老年病人應用泮庫溴銨2h後，有18%的藥物經尿液排出，只是年輕人的一半，説明其清除率減低，作用時間將延長。哌庫溴銨的分佈容積、清除率、清除半衰期及其引起肌松的恢復時間在老年人和年輕人相比並沒有明顯改變。Montamed和Donati對羅庫溴銨在45例年輕病人和45例老年病人神經肌肉阻滯情況做了研究，發現老年人肌松效應恢復至25%所需的時間(54±17min)遠遠高於年輕人(39±11min)。阿曲庫銨和順式阿曲庫銨的清除不依靠

肝臟或腎臟，在老年病人起效時間延遲。至於作用持續時間的改變，目前尚無定論。Slavov等人的研究顯示老年人和年輕人相比阿曲庫銨作用持續時間沒有明顯變化，而且重複用藥後也沒有明顯改變。而Parker等人的研究結果恰恰相反，他們發現隨着年齡的增長，阿曲庫銨的清除率也逐漸降低，清除半衰期也延長。但沒有證據表明在老年人應用阿曲庫銨應改變劑量

肌松藥在肥胖和非肥胖病人的分佈容積、清除半衰期和清除時間相似。同正常人相比，過度肥胖病人的膽鹼酯酶的活性增高。此前，一些關於肥胖對非去極化肌松藥藥代動力學影響的報道相互衝突。已經證明泮庫溴銨的作用持續時間不受病人體重的影響;阿曲庫銨由於其特殊的代謝途徑作用時間也不受肥胖的影響;而羅庫溴銨、維庫溴銨在肥胖病人的作用時間延長。Yigal等人在病態肥胖對羅庫溴銨藥效學影響的研究認為按病人的真實體重給藥會明顯過量，應按其理想體重給藥，他們還對病態肥胖對順式阿曲庫銨的影響作了研究，結果發現在病態肥胖病人，按實際體重和理想體重給藥其作用時間均延長

米庫氯銨(mivacuriumchloride)是苄異喹啉類短效非去極化神經肌肉阻滯藥，是自1975年savarese等提出理想肌松藥概念以來，符合理想肌松藥的一種新型短效非去極化肌松藥。肌松藥是作用於神經肌肉接頭前膜及後膜(終板)煙鹼樣乙酰膽鹼受體的藥物[2]。肌松藥作用於神經肌肉接頭後膜受體，阻滯了神經肌興奮的正常傳遞，產生肌肉鬆弛。雷帕庫溴銨(Rapacuronium，Org9487，RPAC)是繼羅庫溴銨(rocuronium，ROC)之後推向臨牀的又一種新型非去極化肌松藥，也是第一種同時兼有快速起效和中-短持續時間的藥物。它是維庫溴銨(vecuronium，VEC)的16-N-丙酰基、17-β-丙酸鹽類似物，其化學結構如圖1所示。它的Ⅰ期臨牀研究報道始於90年代初，近年已進入Ⅲ期臨牀實驗[3]。RPAC是近年發現的一種頗具前景的快速中-短效非去極化肌松藥。雖然目前認為完全取代琥珀膽鹼尚不成熟，但畢竟使研究者在尋求琥珀膽鹼替代品方面又前進了一步。

臨牀上對肌松藥要求有作用強、起效快、時效短、恢復快、無組胺釋放和心血管不良反應及阻滯性質是非去極化等特性，但目前所有非去極化肌松藥都或多或少地有着各種方面的不足。為了謀求最佳的肌松效果和最小的副作用，晚近紛紛轉向兩種非去極化肌松藥的合用。由於合用的藥物和方法不同，其作用效果、機理的解釋及臨牀意義也相應不同。利用非去極化肌松藥之間的相互作用，可以減少用藥量、調節藥物作用時間，以滿足時間長短不同的手術需要。另外，採用不同的藥物組合和研究方法，還可對肌松藥的作用機制作進一步探討[4]。

非去極化肌松藥術後可發生殘餘阻滯作用，而且發生率較高。肌松藥的殘餘阻滯是術後肺部併發症的危險因素之一，嚴重者甚至可導致術後呼吸功能不全，因此肌松藥的殘餘阻滯及其嚴重性已引起國內外學者的重視。老年人較青壯年人更易發生肌松殘餘阻滯，且該殘餘阻滯作用對老年人不良影響更顯著。小兒肌松作用恢復比成人快。女性較男性對肌松藥敏感。吸入麻醉藥可以增強非去極化肌松藥的阻滯作用，而且研究表明這種增效作用呈時間依賴性。靜脈麻醉藥中，相對於依託咪酯，丙泊酚可延長肌松藥的起效時間及臨牀作用時間。不同非去極化肌松藥中順式阿曲庫銨與維庫溴銨相比，神經肌肉傳遞功能的自然恢復時間有顯著的縮短，後者發生殘餘阻滯作用的可能較前者要大。因此應合理掌握肌松藥的用量，做好肌松監測工作，謹防術後肌松殘餘及呼吸系統不良併發症的發生[5]。