雙組分調節系統

典型的雙組分調節系統由感受蛋白和調節蛋白組成，它們由兩個不同的基因編碼，這兩個基因通常是相鄰的，而且常組成一個操縱子。

雙組分系統通過組氨酸激酶（HK）和反應調控蛋白（RR）完成信號轉導。組氨酸激酶通常是包含組氨酸磷酸轉移域和ATP結合域的同源二聚體跨膜蛋白，儘管有報道稱非典型HWE和HisKA2家族中的一些組氨酸激酶不是同源二聚體。反應調控蛋白可能僅由受體結構域組成，但通常是具有受體結構域和至少一個效應或輸出結構域的多結構域蛋白質，通常涉及DNA結合。當檢測到細胞外環境的特定變化時，HK進行自磷酸化反應，將磷酸基從三磷酸腺苷(ATP)轉移到特定的組氨酸殘基。然後，對應的反應調控蛋白催化磷酸基轉移到其接收域上的天冬氨酸殘基上。這通常觸發構象的改變，激活RR的效應域，反過來又通過刺激（或抑制）靶基因的表達，產生細胞對信號的響應。

許多HK是雙功能的，並具有針對它們對應的反應調控蛋白的磷酸酶活性，因此它們的信號輸出反映了激酶和磷酸酶活性之間的平衡。許多反應調控蛋白也可以自動去磷酸化，而且相對不穩定的磷酸天冬氨酸也可以在沒有酶存在的情況下水解。反應調控蛋白的磷酸化水平最終控制其活性。

一些組氨酸激酶是包含內部接收域的“雜交體”，也叫混合型。在這些情況下，混合HK自磷酸化，然後將磷酸基轉移到它自己的內部接收域，而不是單獨的、分離的RR蛋白。然後磷酸基團被“穿梭”到組氨酸磷酸轉移酶（HPT）上，隨後到達一個末端RR，該末端RR可以引起期望的反應。這個系統被稱為“磷酸中繼（phosphorelay）”系統。幾乎25%的細菌HK是混合型，大部分的真核HK也是混合型 ^[2]  。

雙組分信號轉導系統使細菌能夠感知、響應和適應廣泛的環境、壓力源和生長條件。這些途徑已經適應於響應各種各樣的刺激，包括營養、細胞氧化還原狀態、滲透壓的變化、羣體感應信號、抗生素、温度、化學吸引劑、pH等等。細菌基因組中雙組分系統的平均數量估計約為30，或原核生物基因組的1-2%。一些細菌完全沒有——典型的是內共生體和病原體——而其他細菌含有超過200個。所有這些系統都必須嚴密地加以管制，以防止體內罕見的互相干擾。

在大腸桿菌中，滲透調節的EnvZ/OmpR雙組分系統控制外膜孔蛋白OmpF和OmpC的差異表達。KdpD傳感器激酶蛋白調節KdpFABC操縱子，該操縱子負責細菌中的鉀轉運，包括大腸桿菌和乙酰丁酸梭菌。該蛋白的N-末端結構域形成該蛋白的細胞質區域的一部分，其可能是負責感測膨壓的傳感器結構域。

組氨酸激酶是雙組分調節系統中的關鍵元素，例子包括在滲透調節中起着核心作用的EnvZ ^[5]  和在趨化性行為中起着核心作用的CheA ^[6]  。組氨酸激酶通常具有N-末端的配體結合結構域和C-末端的激酶結構域，但也可能存在其他結構域。激酶結構域負責將ATP上的磷酸基轉移到自己的組氨酸上，將自己組氨酸上的磷酸基轉移到反應調控蛋白的天冬氨酸上，以及（對於雙功能酶）將天冬氨酸的磷酸基轉移到水分子上。與Ser/Thr/Tyr激酶超家族不同，組氨酸激酶的核心具有獨特的摺疊方式。

組氨酸激酶可以大致分為兩類：傳統的激酶和非傳統的混合激酶。以大腸桿菌EnvZ蛋白為代表的大多數傳統激酶，主要充當細胞周質上的膜受體，具有信號肽和跨膜段，將蛋白質分隔成位於外質膜的N-末端感受結構域和位於細胞質的高度保守的C-末端激酶核心。另外，該家族的成員具有整合在膜上的感受結構域。並非所有的傳統激酶都與膜結合，例如，氮調節激酶NtrB（GlnL）就是可溶的位於胞質的激酶 ^[7]  。混合激酶包含多個磷酸基供體和磷酸基受體位點，使用多步磷酸中繼方案而不是促進單一磷酸轉移。除了感受結構域和激酶核心外，它們還包含類似CheY的接收器結構域和含有組氨酸的磷酸轉移（HPt）結構域。 ^[3] 

細菌基因組中存在的雙組分調節系統的數量與基因組大小和生態位高度相關；佔據環境波動頻繁的生態位的細菌具有更多的組氨酸激酶和反應調控蛋白。新的雙組分系統可能由基因複製或水平基因轉移引起，並且每個過程的相對速率在細菌物種之間顯著不同。在大多數情況下，反應調控蛋白的基因位於與其對應的組氨酸激酶相同的操縱子中；水平基因轉移比基因複製更有可能保持操縱子結構。

雙組分系統在真核生物中相對罕見。它們出現在酵母、絲狀真菌和粘菌中，在植物中相對常見，但在動物中“明顯缺失”。真核生物中的雙組分系統可能起源於水平基因轉移 ^[10]  ，通常來自內共生器官，且通常為混合激酶磷酸中繼類型。 ^[4]  例如，在酵母白念珠菌中，核基因組中發現的基因可能起源於內共生，並仍然定位到線粒體。 ^[9]  真核生物中的雙組分系統已經很好地整合到植物的發育信號通路中，但這些基因可能起源於水平基因轉移，通常來自葉綠體。一個例子是擬南芥中的葉綠體感知激酶（CSK）基因，起源於葉綠體但已經整合到核基因組中。CSK的功能提供了一個基於氧化還原的調控系統，將光合作用與葉綠體基因表達耦合起來；這一觀察被描述為氧化還原調節的共定位（CoRR）假設的一個關鍵預測，該假設旨在解釋內共生器官編碼基因的保留。 ^[8] 

尚不清楚為什麼真核生物中的經典雙組分系統很少見，許多類似功能已被基於絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸激酶的信號系統取代；有人推測磷酸天冬氨酸的化學不穩定性可能是原因之一，並且在更為複雜的真核細胞中傳導信號需要增加穩定性。值得注意的是，在真核生物信號系統中，信號機制之間的串擾非常普遍，但在細菌的雙組分系統中相對罕見。 ^[11]