雌二醇屈螺酮片

雌激素加孕激素治療不得用於預防痴呆症或已診斷心血管疾病患者的心血管事件發生。(參見【注意事項】)
　　女性健康倡議(WHI)研究中，與安慰劑對比，絕經後女性(年齡為50至79歲)口服結合雌激素(CE0.625mg)與醋酸甲羥孕酮(MPA 2.5mg)進行為期5.6年的治療，增加漫潤性乳腺痛、卒中、肺栓塞、深靜脈血栓栓塞以及絕經10年以上女性的心肌梗死風險。(參見【禁忌】和【注意事項】)
　　女性健康倡議記憶研究(WHIMS)是WHI的一項子研究；該研究報告稱，在年齡大於等於65歲的絕經後女性中，與安慰劑相比，口服結合雌激素加醋酸甲羥孕酮進行為期4年的治療，期間痴呆症的發生風險出現升高。尚不清楚這一發現是否適用於更為年輕的絕經後女性。(參見【注意事項】)
　　在WHI臨牀試驗研究中，未研究口服結合雌激素與醋酸甲羥孕酮的其它劑量，亦未研究雌激素和孕激素的其它複方及劑型，目前尚未有充足數據來比較風險是否等同。激素補充治療使用持續時間取決於具有充分知情權的醫患雙方的審慎決定，並視患者特定的治療目的和對後續風險與收益的客觀評估而定。激素補充治療應該控制在最低有效劑量。

本品為複方製劑，其組分為1.0mg雌二醇(以雌二醇半水合物形式存在)和2.0mg屈螺酮。

本品為中紅色圓形薄膜衣片，其中一面上印有一個正六邊形，中間刻有字母DL，除去包衣後顯白色。

用於絕經超過一年的女性所出現的雌激素缺乏症狀的激素替代治療。

每片含雌二醇1.0mg和屈螺酮2.0mg。

●如何開始使用雌二醇屈螺酮片 ^[1] 

尚未使用雌激素或替換其他連續聯合激素治療製劑的婦女可在任何時候開始使用雌二醇屈螺酮片。使用連續序貫或週期性激素補充治療的婦女應在完成當前治療週期後開始使用雌二醇屈螺酮片。
　　●劑量
　　每日1片。
　　●用法
　　每個包裝含28天的治療。治療應連續進行，即一盒藥服完後立即開始服用下一盒，中間不要間隔。
　　使用少量液體整片吞服，且用藥時間不受飲食影響。最好在每日同一時間服藥。
　　●漏服
　　如果發生一片藥漏服的情況，應儘快補服。
　　如果漏服時間超過24小時，無需額外補服。
　　如果漏服數片藥物，出血可能發生。

安全性總結
　　激素補充治療伴隨的嚴重不良反應也可見
　　本品最常報告的不良反應有乳房疼痛、女性生殖道出血和胃腸道及腹部疼痛。大於6%的使用者發生過上述不良反應。
　　不規則出血常常隨着治療的繼續而緩解(見【藥理毒理】中“屈螺酮的作用”一項)。出血頻率隨着治療週期進行而降低。
　　嚴重不良反應有動脈和靜脈血栓栓塞事件，乳腺癌。

不良反應列表
　　本品臨牀試驗中報告的不良反應發生率總結於下表中。表中不良反應基於13個二期和三期臨牀研究(受試者總數=2824=100%)。
　　在每個發生頻率組中，不良反應按照嚴重程度降序排列。發生頻率定義為十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100至<1/10)，少見(≥1/1000至<1/100)和罕見(≥1/10,000至<1/1000)。

臨牀試驗中的不良事件命名使用MedDRA字典(版本13.0)。表達同一醫學現象的不同MedDRA術語合併為一個不良反應以避免淡化或掩蓋真實影響。

*關聯性證據和發生率評估來自本品流行病學研究(EURASHRT)。
　　“動脈和靜脈血栓栓塞事件”包含下述醫學實體：
　　外周深靜脈閉塞，血栓和栓塞/肺血管閉塞，血栓，栓塞和梗死/心肌梗死/腦梗死和非出血性卒中。
　　**“關聯性證據基於上市後經驗；發生率評估基於本品臨牀研究。
　　***包括乳房不適
　　對於動脈和靜脈血栓栓塞事件，乳腺癌和偏頭痛也可參見【禁忌】，【注意事項】。
　　特定不良反應描述
　　發生率極低的不良反應或被認為與連續聯合激素補充治療產品相關的遲發症狀列表如下(參見【禁忌】，【注意事項】)：
　　腫瘤

●肝臟腫瘤(良性和惡性)

●性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤(如已知有此類癌前病變，則應禁用本品)

其它情況
　　●膽囊疾病(已知雌激素可增加膽汁結石形成)
　　●痴呆(使用含有結合雌激素製劑的臨牀研究提供了有限的證據，表明在65歲及以上年齡婦女中開始使用激素治療可能增加患痴呆的風險。在其它研究中發現，如果在絕經早期開始治療，此風險可能降低。這些結果是否可以類推到其它激素補充製劑尚不清楚。)
　　●子宮內膜癌(研究表明適當加用孕激素可消除使用無對抗的雌激素造成的子宮內膜癌風險增加)
　　●高血壓(本品可對血壓升高的婦女有潛在降低血壓的作用)
　　肝功能紊亂
　　●高甘油三酯血癥(使用激素補充治療可增加胰腺炎風險)
　　●糖耐量改變或影響外周胰島素抵抗
　　●子宮肌瘤增大
　　●子宮內膜異位症復發
　　●催乳素瘤(高催乳素血癥惡化或誘導腫瘤生長風險)
　　●黃褐斑
　　●與膽汁淤積有關的黃疸和/或瘙癢
　　●與使用激素補充治療關係尚不確定的情況發生或惡化：癲癇；乳腺良性疾病；哮喘；卟啉病；系統性紅斑狼瘡；耳硬化症；小舞蹈症
　　●在有遺傳性血管性水腫的婦女中，外源性雌激素可以誘導或者加重血管性水腫的症狀
　　●過敏(包括紅疹和風疹症狀)

當存在下述任一情況時，不應進行激素補充治療。若在激素補充治療使用過程中發生下列情況之一時，應立即停止。
　　●不明原因生殖道異常出血
　　●已知或可疑乳腺癌
　　●已知或可疑性激素依賴性癌前病變或惡性腫瘤
　　●目前或既往有肝臟腫瘤(良性或惡性)
　　●嚴重肝臟疾患
　　●未治療的子宮內膜增生
　　●急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢復正常
　　●卟啉病
　　●嚴重腎功能不全，或急性腎衰
　　●急性動脈血栓栓塞(如：心肌梗死，卒中)
　　●活動性深靜脈血栓，血栓栓塞性疾病，或有發生這些疾病的病史記錄
　　●靜脈或動脈血栓高危因素
　　●重度高甘油三酯血癥
　　●妊娠或哺乳期(見【孕婦和哺乳期婦女用藥】)
　　●已知對藥品中的活性成分或賦形劑過敏

雌二醇屈螺酮片不能作為避孕藥使用。
　　開始治療前，在對患者治療的個體獲益/風險進行評定時，應對下列所有情況/風險因素進行考慮。
　　在激素補充治療時，如果發現禁忌症或存在下列情況下，應立即停止治療：
　　-偏頭痛或首次出現的頻繁的異常嚴重的頭痛，或者有其他可能是腦血管閉塞的前驅症狀時
　　-於妊娠期或既往使用性激素時首發的膽汁淤積性黃疽或膽汁淤積性瘙癢再次發作
　　-發生血栓性疾病，或可疑血栓形成
　　當以下情況或危險因素出現或惡化時，應重新進行個體獲益/風險評估，考慮是否有終止治療的必要。
　　對於具有多種危險因素或單獨危險因素特別嚴重的婦女應考慮血栓形成的協同風險可能增加。這種增加的風險大於危險因素簡單疊加的風險。在風險獲益評估為負面結果下，激素補充治療產品不應該應用。
　　●靜脈血栓栓塞
　　隨機對照研究和流行病學調查均提示激素補充治療發生靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)的相對危險性增加，比如：深靜脈血栓和肺栓塞。因此，當具有靜脈血栓栓塞性疾病危險因素的婦女擬進行激素補充治療時，應與病人協商，慎重衡量風險獲益的關係。
　　公認的靜脈血栓栓塞性疾病的危險因素包括個人史、家族史(直系親屬中有在低齡發生靜脈血栓栓塞性疾病情況者，提示有遺傳易感性)和嚴重肥胖。靜脈血栓栓塞性疾病的危險性隨年齡增長而增加。靜脈曲張是否影響靜脈血栓栓塞性疾病尚無一致意見。
　　長期制動、擇期大手術或創傷手術、或嚴重創傷可能會使靜脈血栓栓塞性疾病的危險性暫時增加。應根據事件的性質和制動時間的長短考慮暫停使用激素補充療法。
　　●動脈血栓栓塞
　　連續聯合使用結合雌激素(CEE)和醋酸甲羥孕酮(MPA)進行的兩個大規模臨牀研究顯示，在治療的第一年冠心病的危險可能增加，繼續用藥亦無益處。一個單獨使用結合雌激素的大型臨牀試驗顯示，在年齡範圍為50-59歲的婦女中，冠心病的潛在發生率降低，總體來説在總的研究人羣中沒有益處。作為次級結果，在單獨使用結合雌激素或聯合使用醋酸甲羥孕酮的兩個大型臨牀研究中，發現卒中的風險增加了30-40%。這一結果是否可以類推到其他激素補充製劑或非口服給藥途徑尚不清楚。
　　●膽囊疾病
　　雌激素被認為可使膽汁結石的形成增加。在雌激素治療期間有些婦女可能易發生膽囊疾病。
　　●痴呆
　　使用含有結合雌激素製劑的臨牀研究提供了有限的證據，表明在65歲或以上年齡婦女中開始使用激素治療可能增加患痴呆的風險。在其它研究中發現，如果在絕經早期開始治療，此風險可能降低。這些結果是否可以類推到其它激素補充製劑尚不清楚。
　　腫瘤
　　●乳腺癌
　　臨牀觀察研究報告，曾經使用激素替代治療數年的婦女乳腺癌的危險性增加。該發現可能由於早期診斷，或對已存在腫瘤的生長促進作用，也可能是兩者共同作用的結果。
　　在超過50個流行病學研究中，大多數診斷乳腺癌的總體相對風險在1和2之間。
　　隨着治療時間的延長，相對風險增加，與單純雌激素產品相比稍低或基本持平。
　　單獨使用結合雌激素或配伍醋酸甲羥孕酮連續聯合使用的兩個大型隨機試驗顯示，在使用激素補充治療大約6年後，乳腺癌診斷的風險估計為0.77(95%CI:0.59-1.01)或1.24(95%CI:1.01-1.54)這些增加的風險是否可以類推到其它激素補充製劑尚不清楚。
　　在自然絕經期推遲、飲酒或肥胖症中，可觀察到類似的風險增加。
　　在停止使用激素補充治療幾年後這些增加的危險消失。
　　在一些病例中，激素補充治療可增加乳房攝影成像的密度，對乳腺癌的放射性檢查可能造成不利的影響。
　　●子宮內膜增生和子宮內膜癌
　　長期使用無拮抗的雌激素可增加子宮內膜增生或子宮內膜癌發生的風險。研究表明適當加用孕激素可消除此類風險的增加。加用屈螺酮可對抗雌激素造成的子宮內膜增生。
　　●卵巢癌
　　在一些流行病學的研究當中，切除子宮的女性長期單一使用雌激素作為激素補充治療的藥物，會增加卵巢癌的發病風險。尚不能確定長期聯合應用激素進行激素補充治療，是否會與單一應用雌激素有不同的發病風險。
　　●肝臟腫瘤
　　使用激素製劑，如激素補充療法所含的激素，罕見發生肝臟良性腫瘤，肝臟惡性腫瘤更為罕見。個別病例肝臟腫瘤引起危及生命的腹腔內出血。如果發生上腹疼痛、肝臟腫大或腹腔內出血的徵象時，作為鑑別診斷應考慮到肝臟腫瘤。
　　●其他情況
　　雌激素可以導致液體瀦留，所以應該對心功能或腎功能不全的患者進行密切觀察。
　　雌激素會增加甲狀腺結合球蛋白(TBG)的水平，而後者可增加循環系統內總甲狀腺激素的水平，但遊離T3和遊離T4的濃度卻沒有任何改變。其它結合蛋白在血清中的含量可能會升高，例如，腎上腺皮質激素結合球蛋白(CBG)，性激素結合球蛋白(SHBG)，從而分別導致血液循環中的皮質激素和性激素濃度升高。但遊離的或有生物活性的激素濃度卻沒有任何改變。其它血漿蛋白的濃度可能會增加(血管緊張素原/血管緊張肽原酶的底物，α-I型抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白)。
　　激素補充治療與高血壓之間尚未確認有必然聯繫。有報道在激素補充療法使用者中血壓有輕度增高，有臨牀意義的血壓升高罕見。然而，如果個別病例在激素補充治療期間持續發生有臨牀意義的高血壓，可以考慮終止激素補充治療。
　　雌二醇屈螺酮片可對血壓升高的婦女有潛在降低血壓的作用。對於血壓正常的婦女，無血壓的相關性改變。
　　腎功能不全的患者排鉀能力受限。在一項臨牀試驗中，輕中度腎功能不全患者服用屈螺酮未顯示對血清鉀濃度產生影響。僅對於那些治療前血鉀水平為正常高限，且額外服用有保鉀功能藥物的患者，存在理論上高鉀血癥風險的可能。
　　包括高膽紅素血癥在內的不嚴重的肝功能紊亂，如Dubin-Iohnson綜合徵或Rotor綜合徵，需要密切監測，並定期檢查肝功能。如果肝功能指標惡化，應停用激素補充治療。
　　中度甘油三酯水平升高的婦女需要特殊監測。在這些婦女中應用激素補充治療可能會進一步增加甘油三酯水平，並有發生急性胰腺炎的危險。
　　儘管激素補充治療可能對外周胰島素抵抗和糖耐量造成影響，總的來説接受激素補充治療的糖尿病患者無需改變治療藥物的劑量。然而，糖尿病婦女在使用激素補充治療期間應仔細監測。
　　某些患者在使用激素補充治療期間可能會發生一些意外的雌激素刺激症狀，如異常子宮出血。治療期間頻繁或持續的子宮異常出血是進行子宮內膜評估的指徵。
　　子宮肌瘤在雌激素影響下可能會增大。如觀察到此現象，應停止治療。
　　如果子宮內膜異位症在治療期間復發，建議停止治療。
　　對於患有催乳素瘤的患者應進行密切的醫學監測(包括定期催乳素水平測定)。
　　偶見發生黃褐斑，特別是那些有妊娠黃褐斑病史的婦女。有發生黃褐斑傾向的婦女應在使用激素補充治療期間避免陽光直曬或紫外線照射。
　　有報道認為下列情況在激素補充治療期間發生或加重。儘管這些情況與激素補充療法的關係尚無定論，有這些疾病的婦女在使用激素補充治療時應嚴密監測。
　　癲癇
　　乳腺良性腫瘤
　　哮喘
　　偏頭痛
　　卟啉病
　　耳硬化症
　　系統性紅斑狼瘡
　　小舞蹈症
　　在有遺傳性血管水腫的婦女中，外源性雌激素可能誘導或加重血管性水腫症狀。
　　特殊人羣：
　　肝功能損害患者
　　屈螺酮用於輕、中度肝功能損害婦女時，耐受性良好(見【藥代動力學】)。本品禁用於嚴重肝臟疾病(見【禁忌】)。
　　腎功能損害患者
　　在輕至中度的腎功能損害婦女中，可以觀察到屈螺酮暴露量輕微增加，但是不認為其具有臨牀相關性(見【藥代動力學】)．本品禁用於嚴重腎臟損害(見【禁忌】)。
　　●配伍禁忌
　　不適用
　　●使用/操作指導
　　無
　　●對駕駛和機械操作能力的影響
　　無
　　醫學檢查和諮詢
　　開始使用或再次使用激素補充療法之前，應在【禁忌】和【注意事項】指導下采集完整病史，並進行全面體檢，且這些檢查應定期進行。檢查的頻率和方式應取決於已經建立的臨牀規範，並對不同婦女制定個體化方案，但總的來説，應包括盆腔器官檢查、常規宮頸細胞學檢查、腹部、乳腺檢查和血壓測定。

雌二醇屈螺酮片絕對禁止用於妊娠期和哺乳期(見【禁忌】)。如果在使用雌二醇屈螺酮片期間妊娠，必須立即停藥。尚無使用該品時妊娠的相關臨牀資料。動物實驗顯示，在妊娠期和哺乳期使用雌二醇屈螺酮片有不良作用(見【藥理毒理】項下的“臨牀前安全性資料”)。對人類的潛在危險尚不清楚。目前的流行病學研究資料未提示婦女在妊娠期意外服用雌孕激素複合製劑對胎兒有致畸作用。
　　屈螺酮可經乳汁少量排出。

雌二醇屈螺酮片不能用於兒童和青少年。

沒有數據顯示對於老年患者需要調整劑量。65歲及65歲以上婦女應用請參見【注意事項】。

●其他藥物對雌二醇屈螺酮片的作用
　　肝酶的誘導作用可增加性激素的清除，因而可能會降低藥物的作用，導致不規則出血。
　　已知具有肝酶誘導活性的藥物有乙內酰脲類、巴比妥類、去氧苯巴比妥、卡馬西平和利福平，而奧卡西平、託吡酯、非爾氨酯和灰黃黴素亦疑有誘導肝酶的活性。相互作用的機理可能基於這些藥物具有誘導肝酶的特性。肝酶誘導的高峯在用藥2周～3周時出現，且在停藥後可持續4周。
　　儘管已知利托那韋和那非那韋是很強的誘導藥物代謝酶的抑制劑，但是在使用類固醇激素治療的同時使用這兩種藥物，該酶卻會被誘導。含有聖約翰草的中成藥製劑可能會誘導雌激素和孕激素的代謝。
　　在罕見病例中，同時應用某些抗生素(如青黴素和四環素)時，會發生雌二醇水平下降。
　　細胞色素P450系統不參與屈螺酮的主要代謝產物的形成。因此這一酶系統的抑制劑可能不會影響屈螺酮的代謝。然而西咪替丁、酮康唑等CYP3A4的抑制劑可能抑制雌二醇的代謝。
　　●與酒精的相互作用
　　在服用激素補充治療期間快速飲酒可使循環系統雌二醇水平增高。
　　●雌二醇屈螺酮片與其他藥物的相互作用採用奧美拉唑、辛伐他汀或咪噠唑侖為標記底物，進行的體外抑制研究和在接受穩態劑量為每天3mg屈螺酮的女性志願者中進行的體內相互作用研究，表明屈螺酮與細胞色素P450酶介導代謝的其它藥物間幾乎沒有臨牀相關的相互作用。
　　●與抗高血壓藥和非甾體類消炎藥(NSAID)的藥效學相互作用
　　聯合應用雌二醇屈螺酮片和如血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、氫氯噻嗪等抗高血壓藥物治療的婦女可能會出現額外的血壓下降現象。
　　聯合應用雌二醇屈螺酮片和非甾體類消炎藥(NSAID)或抗高血壓藥物不太可能使血鉀升高。同時應用三種藥物可能會導致血鉀的輕度升高，這在糖尿病婦女患者中更加明顯。
　　●實驗室檢查
　　使用類固醇類性激素可能會影響某些實驗室檢查結果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能的生化參數，血漿(載體)蛋白水平，如性激素結合球蛋白和血脂/脂蛋白比值，以及凝血和纖溶參數。這些參數的變化通常在正常值範圍之內。雌二醇屈螺酮片對糖耐量無影響。

急性毒性研究顯示，即使意外服用量數倍於治療劑量，預期也不會有急性毒性危險。在臨牀研究中，含高達100mg屈螺酮和含4mg雌二醇的雌孕激素製劑的耐受性良好。藥物過量在一些婦女中將導致噁心、嘔吐和撤退性出血。無特異性解毒藥，藥物過量應對症治療。

研究編號：AR98
　　歐洲一項雙盲、安慰劑對照、隨機、多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究，評價含有1mg雌二醇和1，2，3mg屈螺酮聯合使用對潮熱等絕經期症狀的有效性和安全性研究
　　該研究選擇在治療前每天至少有5次中度到重度潮熱的絕經期婦女，按照安慰劑對照、隨機、雙盲、多中心分4個治療組(安慰劑、1mg雌二醇分別和1，2，3mg屈螺酮聯用)進行4個月治療。
　　共入組255個病人(61個在安慰劑組，52-57在活性藥物治療組)，其中163人進行有效病例分析(46個在安慰劑組，37-42在活性藥物治療組)。
　　基線期潮熱平均次數每週約60次，在治療4月後，潮熱平均次數安慰劑組下降45%，1mg雌二醇和1，2，3mg屈螺酮聯用組則分別下降90%，87%和86%。安慰劑組和活性藥物治療組對潮熱症狀的緩解具有統計學差異，5周後幾乎可達到最大治療效果。同時，活性藥物治療組改善了出汗和睡眠障礙，發生率減少60-70%，安慰劑組減少30%。沮喪，神經質，陰道乾燥，夜尿的發生率經活性藥物治療比安慰劑治療下降，尤其對陰道乾燥和夜尿有效。
　　研究中發生藥物不良反應屬於激素補充治療已知的不良反應，主要來自於雌激素成分。最多見的不良反應是乳房疼痛，雌激素引起的水瀦留症狀，如腹痛，外周水腫等。
　　研究編號：A02827
　　美國一項雙盲、隨機、對照、多中心進行的Ⅱ/Ⅲ期研究。評價了1mg雌二醇和0.5，1，2，3mg屈螺酮聯合使用對子宮內膜的安全性影響。
　　該研究按照對照、隨機、雙盲原則分5個治療組(單獨用1mg雌二醇、1mg雌二醇分別和0.5mg，1，2，3mg屈螺酮聯用)治療歷時1年，進行子宮內膜活檢。
　　共入組1142個病人(單獨雌二醇組：226人，任一劑量配伍的雌二醇/屈螺酮組：227-231人)，其中有效內膜分析包括967人(單獨雌二醇組：197人，任一劑量配伍的雌二醇/屈螺酮組：191-195人)。
　　結果顯示：接受單獨雌二醇治療的19個病人診斷為內膜增生(其中簡單性內膜增生17例，複雜性內膜增生和非典型性內膜增生各1例)。1例接受1mg雌二醇與0.5mg屈螺酮聯用治療的病例發展為非典型性內膜增生，説明0.5mg屈螺酮不能提供足夠的內膜保護。其它雌二醇/屈螺酮聯用組沒有發生內膜增生病例。
　　體重增加是絕經後婦女激素補充治療使用的一個主要依從性因素。安慰劑治療時，開始體重輕微增加近0.3kg然後逐漸下降，治療第1年末期與基線相比最大平均體重下降約0.3kg。低劑量雌二醇/屈螺酮(0.5和1mg屈螺酮)開始引起平均體重增加0.3kg與安慰劑作用相當。然後，體重逐漸降低，0.5和1mg屈螺酮組最大分別達到0.8和0.3kg。2，3mg屈螺酮聯用4周後體重平均減少0.2kg。治療第1年末期與2mg屈螺酮和3mg屈螺酮聯用體重分別減少1.4kg和1.2kg。總之，數據表明1mg雌二醇和2，3mg屈螺酮聯用對體重影響巨大，可能由於屈螺酮的抗鹽皮質激素活性。
　　雌激素可以提高高密度脂蛋白-膽固醇水平和降低低密度脂蛋白膽固醇水平，雌激素可增加甘油三酯水平。2mg屈螺酮與1mg雌二醇聯合使用治療1年後低密度脂蛋白膽固醇比基線水平平均降低近14%，單獨用1mg雌二醇治療1年後降低9%。與屈螺酮聯用似乎可以減弱由單獨使用1mg雌二醇引起的甘油三酯水平的增加。用1mg雌二醇治療1年後，病人的甘油三酯比基線平均高近18%，而2mg屈螺酮與1mg雌二醇聯合使用治療後則只增加4.8%，1mg雌二醇/3mg屈螺酮聯用增加4.3%。
　　另外，研究資料表明雌二醇/屈螺酮聯用有輕微降壓的作用，而且趨勢是屈螺酮劑量越大作用越明顯，尤其是2，3mg高劑量屈螺酮對絕經後高血壓病人輕微降壓的作用。
　　婦女健康問卷結果顯示婦女健康綜合評分與基線相對比，心理和軀體症狀平均變化有改善。
　　研究編號309341
　　雙盲、隨機、安慰劑、對照多中心對雌二醇屈螺酮片(屈螺酮2mg和雌二醇1mg)用於有血管舒縮症狀的中國絕經後婦女4個週期(28天/週期)的療效和安全性研究(中國註冊研究)。
　　這項研究入選了244名45～65歲之間、連續7天內有24次以上中度到重度潮熱症狀而且有子宮的絕經期婦女，以3：1的比例進行隨機分配到雌二醇屈螺酮片或者安慰劑組，每天一片，連續112天(7天/周，共16周)，無停藥間隔。
　　雌二醇屈螺酮片組有168名、安慰劑組有52名患者完成了研究。治療16周後，雌二醇屈螺酮片組患者每週平均潮熱次數從用藥前的58.1±38.1降低到11.3±15.4，降低了80.2%，而安慰劑組患者從用藥前的51.6±33.2降低到22.5±17.7，只降低了52.6%。雌二醇屈螺酮片組患者治療16周後平均每次潮熱的嚴重程度從用藥前的2.02±0.32降低到1.44+0.54，絕對值降低了0.58±0.52，而安慰劑組從用藥前的2.10±0.36降低到1.66±0.43，絕對值降低了0.43±0.45。此外，對於那些用藥前有中度到重度出汗症狀、陰道乾澀症狀的患者，服用雌二醇屈螺酮片之後有更多的患者症狀消失或者減輕。
　　在安全性方面，大部分不良反應都是輕度到中度的，沒有發生死亡事件。最多見的不良反應是激素補充治療常見的乳房疼痛(8.7%)和陰道出血。雌二醇屈螺酮片治療組在治療期間陰道出血的發生率是50%。出血高峯期出現在治療的第4～8周，隨着治療延長出血逐漸減少，在治療16周時，大部分都沒有出血，累積閉經率達60%～70%。實驗室檢查方面，總膽固醇和LDL高於正常值的患者比例在雌二醇屈螺酮片組治療後有所減少，未見其它變化趨勢。血壓和心率在治療以後都沒有看到明顯變化趨勢。在治療後經陰道超聲檢查或活檢檢查的子宮內膜，結果均正常，沒有息肉或者增生。

藥理作用
　　藥物治療組：孕激素和雌激素聯合用藥：ATC
　　代碼：G03FA17
　　雌二醇
　　雌二醇屈螺酮片含有合成的17β-雌二醇，其化學性質和生物學功能與內源性人體雌二醇一致。它可以補充絕經後婦女體內雌激素分泌不足，緩解絕經後症狀。雌激素可阻止絕經後或卵巢切除術引起的骨質流失。
　　屈螺酮
　　屈螺酮是一種合成的孕激素。
　　由於雌激素可以促進子宮內膜的生長，所以無對抗性雌激素會增加子宮內膜增生和子宮內膜癌的發病風險。對於具備完整子宮的婦女，孕激素可以降低但不能消除雌激素誘導的子宮內膜增生的發病風險。
　　屈螺酮具有抗醛固酮的活性，會增加水鈉排泄，降低排鉀。
　　在動物實驗研究中，屈螺酮沒有雌激素，糖皮質激素或抗糖皮質激素的活性。
　　●雌二醇的作用
　　卵巢功能減退後，將出現雌激素和孕激素缺乏，進而導致絕經症狀的產生，其特徵為血管運動舒縮症狀和其他器官的症狀。消除這些症狀是激素補充治療的適應症。
　　在所有的生理性雌激素中，雌二醇活性最強，與雌激素受體的親和力最高。雌激素的靶器官主要包括子宮、下丘腦、垂體、陰道、乳腺和骨骼(破骨細胞)。
　　雌激素的其他效應包括降低血胰島素和血糖水平，受體介導的局部血管舒張或收縮作用，以及不依賴受體的血管平滑肌作用。已經在心臟和冠狀動脈上發現了雌激素受體。
　　口服天然雌激素對某些高膽固醇血癥有益，可以最大限度地發揮有益的肝臟脂質代謝作用。
　　使用雌二醇屈螺酮片治療2年，骨密度平均上升3%～5%，而在應用安慰劑治療後可觀察到骨密度平均下降0.5%。無論是骨量減低還是非骨量減低患者，髖部骨密度在治療組和安慰劑組之間均有顯著的統計學差異。治療組中還可觀察到腰椎和全身骨密度的增加。
　　有證據表明，對於非骨質疏鬆的絕經後婦女，長期的激素補充治療可降低外周骨折的危險性。
　　激素補充治療還對皮膚膠原和皮膚厚度有良好作用，並可延緩皮膚皺紋生長的進程。
　　單用雌激素治療可劑量依賴性地刺激子宮內膜細胞的有絲分裂和增殖，導致內膜增生的發生頻率增加，進而發生子宮內膜癌的風險增加。為了避免子宮內膜增生，有必要與孕激素聯合使用。
　　●屈螺酮(DRSP)的作用
　　屈螺酮的藥效學作用與天然孕激素非常相似。
　　孕激素活性
　　屈螺酮是一種強孕激素製劑，具有對下丘腦—垂體—性腺軸的中樞抑制作用。在育齡期婦女中，屈螺酮可起到避孕的作用，單用屈螺酮可抑制排卵。屈螺酮抑制排卵的閾劑量為每日2mg。在使用每日4mg～6mg劑量共10日(每週期40mg～60mg)後，將發生雌激素誘導的子宮內膜完全轉化。
　　雌二醇屈螺酮片是一種連續聯合激素補充製劑，可以避免週期療法和序貫療法造成的規律性撤退出血。在治療的第一個月出血和點滴出血很常見，會隨着治療時間的延長逐漸減少。應用雌二醇屈螺酮片(含屈螺酮2mg)後，不出血率迅速上升，在第六個週期為81%，在第12週期為86%，第24週期為91%。
　　本品中的屈螺酮能有效抵抗由雌激素誘導的子宮內膜增生。使用本品治療12個月後，婦女子宮內膜萎縮/無增生可達到71%-77%。
　　抗鹽皮質激素作用
　　屈螺酮有較強的抗醛固酮作用。在高血壓婦女中，使用高劑量的屈螺酮後，其血壓降低作用更顯著。高血壓的患者使用本品治療8周後，收縮/舒張壓數值有明顯的降低(袖帶式測量，與基線相比，降低值分別為12/19mmHg；與安慰劑相比，降低值為3/4mmHg。24小時動態血壓測量與基線相比降低5/3mmHg；與安慰劑相比降低3/2mmHg)。從治療開始起，兩週內作用明顯出現，六週內作用達到最大。

ABPM=24h動態血壓測量法

血壓正常的婦女沒有相關的血壓變化。
　　有心絞痛的婦女在用雌二醇屈螺酮片(含2mg屈螺酮)治療6周後受壓力調節的冠狀動脈血流儲備得到改善(與安慰劑的-15%相比，相對改變值為+14%)。
　　抗雄激素作用
　　和天然孕激素一樣，屈螺酮具有抗雄激素特性。
　　對碳水化合物代謝的作用
　　屈螺酮無糖皮質激素樣或抗糖皮質激素樣活性，對糖耐量和胰島素抵抗也無影響。雌二醇屈螺酮片的使用不會造成糖耐量的變化。
　　毒理研究
　　雌二醇和屈螺酮的動物研究已顯示具有雌激素活性和促孕效應。
　　致癌性：長期重複給藥的毒理實驗未顯示屈螺酮有致癌潛能。然而，類固醇類性激素可以誘導某些特定類型的激素依賴性組織和腫瘤的生長，對此應保持警惕。
　　胚胎毒性和致畸性：在治療劑量下，胚胎毒性和致畸性的研究，以及單用屈螺酮或屈螺酮炔雌醇聯合用藥，對親代動物的生育力、胎兒發育、哺乳及其後代的生殖行為產生影響的評估均未提示對人體有發生不良作用的風險。特別地，在懷孕大鼠的胚胎性分化敏感期給藥後出現的雄性胚胎雌性化情況，僅存在於屈螺酮的用量遠高於雌二醇屈螺酮片時，因此在人體用藥安全性評估中不會引起擔憂。
　　遺傳毒性：儘管在大鼠體外和體內研究中發現屈螺酮和肝細胞DNA間存在相互作用，表明有潛在的遺傳毒性，但在人類肝細胞的體外研究中未發現此類現象。此外，致突變性實驗未顯示此化合物具有導致突變的可能性。因此，就目前所知，根據上述實驗的結果，未發現此藥物具有潛在的遺傳毒性。

●屈螺酮
　　吸收
　　口服屈螺酮迅速，且幾乎完全吸收。如下表所示，雌二醇屈螺酮片單次或重複給藥之後，血清藥物濃度達峯時間約為1小時。屈螺酮在0.25mg至4mg範圍內，藥代動力學特性為劑量依賴性的。生物利用度為76%～85%。與空腹服藥相比，進食對屈螺酮的生物利用度無影響。

*含1mg雌二醇+2mg屈螺酮的雌二醇屈螺酮片數據是在劑量為1mg雌二醇+1mg屈螺酮和1mg雌二醇+4mg屈螺酮之間用內插法計算得到

Cmax：最大藥物濃度
　　sd：單劑量
　　ss：穩態
　　分佈
　　口服後血清屈螺酮水平呈雙相下降，平均終末半衰期約為35～39小時。屈螺酮與血漿白蛋白結合，不與性激素結合球蛋白(SHBG)或腎上腺皮質類固醇結合蛋白(CBG)結合。血清總濃度中，僅3～5%是遊離的。屈螺酮的平均表觀分佈容積為3.7～4.2L/kg。
　　代謝
　　屈螺酮口服後廣泛代謝。血漿中屈螺酮的主要代謝產物為內酯環打開形成的酸化屈螺酮，以及4,5-雙氫-屈螺酮-3-硫酸酯，這兩種代謝產物的形成均無P450系統的參與。在體外研究中，可有少量屈螺酮通過細胞色素P4503A4途徑代謝。
　　清除
　　屈螺酮總血清清除率為1.2～1.5ml/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代謝產物以1.2至1.4的比例經糞便和尿液排出。代謝產物經糞便和尿液排出的半衰期約為40小時。
　　穩態
　　連續每日口服本品達到最大穩態血濃度峯值如上表所述。在連續每日口服雌二醇屈螺酮片10天后可達到穩態。依據終末半衰期和服藥間隔時間的比值，血清屈螺酮血清水平累積因子為2到3。
　　●雌二醇
　　吸收
　　口服後，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝臟首過效應過程中，雌二醇被大量代謝，因此雌二醇的絕對生物利用度僅為口服劑量的5%。單次口服含1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片，最大血藥濃度為22pg/ml，達峯時間為6～8小時。與空腹服藥相比，進食對雌二醇的生物利用度無影響。
　　分佈
　　間隔24小時雌二醇屈螺酮片口服給藥，可觀察到血清雌二醇水平發生逐漸改變。一方面由於循環中大量的雌激素硫酸鹽和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由於肝腸循環，雌二醇的終末半衰期是一個取決於這些過程的複合參數，其範圍為口服後13～20小時。
　　雌二醇與血清白蛋白非特異性結合，與SHBG特異性結合。循環雌二醇中僅1%～2%作為遊離類固醇形式存在，有40%～45%與SHBG結合。口服雌二醇後誘導SHBG合成增加，從而影響雌二醇在血漿蛋白中的分佈，導致與SHBG結合的比例增加，而與白蛋白結合及遊離的比例減少，這表明口服雌二醇的藥物代謝動力學特性為非線性的。單次靜脈雌二醇給藥的表觀分佈容積為1L/kg。
　　代謝
　　雌二醇很快被代謝，除雌酮和硫酸雌酮外還會產生許多其他代謝產物和結合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有藥理活性的代謝產物，只有雌酮以一定的濃度出現在血漿。雌酮的血清濃度比雌二醇高6倍。血清結合雌酮的濃度是遊離雌酮的26倍。
　　清除
　　雌二醇的代謝清除率約為30ml/min/kg。雌二醇的代謝產物經尿和膽汁排泄，半衰期約為1天。
　　穩態
　　連續口服雌二醇屈螺酮片5天，雌二醇濃度可達到穩態。血清雌二醇水平累積可達2倍。每隔24小時一次口服1mg雌二醇的雌二醇屈螺酮片後，平均穩態血清濃度波動在20～43pg/ml。
　　特殊人羣
　　●肝功能損害
　　10名中度肝功能損害(肝功能Child Pugh分級為B級)和10名在年齡、體重和吸煙史方面相匹配的正常婦女給予單次口服3mg屈螺酮加1mg雌二醇(E2)，對其藥物代謝動力學的差異進行了研究。兩組婦女吸收相和分佈相平均血清屈螺酮的藥時曲線具有可比性，峯濃度和達峯時間近似，提示吸收速度不受肝功能損害的影響。中度肝功能損害志願者與正常人相比，屈螺酮平均終末半衰期延長約1.8倍，系統暴露增加大約2倍，相應的表觀清除率(CL/f)下降50%。與正常人相比，在中度肝功能損害志願者中觀察到的屈螺酮清除下降並沒有造成兩組血清鉀濃度的明顯差異。即使是在患有糖尿病和伴隨螺內酯同時用藥的情況下(此兩種因素可使患者發生高血鉀傾向)，也未觀察到血清鉀濃度高於正常範圍上限。由此可認為屈螺酮在輕度或中度肝功能損害患者(肝功能Child Pugh分級為B級)中有良好的耐受性。
　　●腎功能損害
　　在腎功能正常和輕、中度腎功能損害的婦女中研究了腎功能不全對屈螺酮(每日3mg，共14天)藥物代謝動力學的影響。在屈螺酮治療達穩態後，輕度腎功能損害組(肌酐清除率CLcr 50-80ml/min)與正常腎功能組(CLcr>80ml/min)血清屈螺酮水平無明顯差異。中度腎功能損害組(CLcr 30～50ml/min)血清屈螺酮水平比腎功能正常組高37%。屈螺酮的藥時曲線下面積AUC(0-24小時)與肌酐清除率相關的線性迴歸分析顯示AUC上升3.5%，肌酐清除率下降10ml分。這種輕度增加無臨牀意義。
　　●人種
　　健康高加索和日本婦女單次和重複每日服藥，對人種對屈螺酮(1-6mg)和炔雌醇(O.02mg)的藥代動力學影響進行了研究。結果顯示高加索和日本婦女人種之間的差異對於屈螺酮和炔雌醇的藥代動力學無臨牀相關影響。
　　健康，年輕中國女性志願者進行的屈螺酮3mg和炔雌醇30μg連續21天的開放、非隨機性的藥代動力學研究中，測定了屈螺酮(DRSP)和炔雌醇(EE)藥代動力學參數。
　　關於屈螺酮的詳細藥代動力學參數見下表。

1：Cmax，t1/2，AUC(0-24h)，AUC(0-tlast)，AUC和蓄積比(RA)：用幾何平均值表示，括號內是幾何變異係數(CV)。tmax：表示的是用中位數和範圍。

30℃以下貯藏。
　　妥善保存，避免兒童接觸藥物。

●包裝材料
　　透明聚乙烯(250μm)膜/鋁箔(20μm)28片的水泡眼條。
　　●包裝
　　含28片的日曆包裝。

60個月

Schering GmbH & Co. Produktinos KG

FDA妊娠分級：X

雌二醇: L3，半衰期60min 抑制泌乳