隱球菌病

通常認為，新生隱球菌是本病惟一病原菌。該菌廣泛分佈於自然界中，從人的皮膚、土壤、灰塵、鴿糞中都能找到。在大城市中，掉落在窗台的鴿糞常成為傳染源。隱球菌屬包括17個種和18個變種，其中僅新生隱球菌及其變種具有致病性。新生隱球菌是圓形的酵母型菌，周圍有寬闊的莢膜，稱厚莢膜。菌體內有一個或多個反光顆粒，為核結構。部分菌體可見出芽，但不形成假菌絲。非致病性隱球菌無莢膜。新生隱球菌在沙保培養基和血瓊脂培養基上，於25℃和37℃均能生長，非致病性隱球菌則在37℃不能生長。培養數日形成酵母型菌落，表面黏稠，初為乳白色，後轉變成橘黃色。此菌能分解尿素可與假絲酵母菌區別。人與動物均可感染。近年發現，其他隱球菌亦可致病，如羅倫特隱球菌、加特隱球菌等。

當機體免疫力下降時，病原菌可直接侵入並引起血行傳播，故長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。

本病依照臨牀表現可分為肺隱球菌病、中樞神經系統隱球菌病、皮膚黏膜隱球菌病、骨隱球菌病及內臟隱球菌病五型。

（1）肺隱球菌病 環境中存在的新生隱球菌直徑小於10μm，經呼吸道吸入人體後，一旦其沉積在呼吸道中，在較高的二氧化碳濃度的影響下，形成明顯的多糖莢膜保護層以拮抗宿主的防禦機制。多數健康人感染可以自愈或病變侷限於肺部。在免疫功能受損的患者，隱球菌能夠進展活動，可引起嚴重肺部感染甚至經血行播散全身。症狀有咳嗽、胸痛、乏力、低熱、體重減輕等，常有少量黏液痰或血痰，痰內可找到病原菌。X線表現：病變以雙側中下肺部為多見，亦可為單側或侷限於某一肺葉，可呈孤立的大球形灶或數個結節狀病灶，周圍無明顯反應，類似腫瘤；或為瀰漫性粟粒狀陰影；或呈片狀浸潤陰影。部分患者有空洞形成。

（2）中樞神經系統隱球菌病 患者常訴前額、雙顳或眼球后疼痛，間歇發作，疼痛逐漸加重，多伴有發熱及頸強直、抬頸抬腿試驗陽性等腦膜刺激徵。若發生腦實質侷限性肉芽腫，出現單純佔位性病變，可出現噁心、嘔吐、智力減退、昏迷、偏癱、視物模糊、眩暈、眼球麻痹、眼球震顫、複視等症狀。精神障礙可很顯著。亦可出現癲癇樣發作。本病常發生於艾滋病患者，是其死亡常見原因之一。

（3）皮膚黏膜隱球菌病 隱球菌的皮膚感染最多見於頭頸部，常因原發灶的播散引起。皮疹表現為丘疹、痤瘡樣膿皰或膿腫，易潰爛。部分HIV感染者將發生傳染性軟疣樣皮損。皮膚的原發損害較罕見，表現為孤立的瘭疽，須依據明確的植入史及可疑植入物中培養出隱球菌才能確診。部分患者可同時因累及黏膜而呈結節性、肉芽腫性或潰瘍性損害。

（4）骨隱球菌病 好發於顱骨及脊柱，但常不累及關節。骨損害常呈慢性多發的散在破壞性病變，無骨膜增生，可有腫脹及疼痛。X線無特殊表現。

（5）內臟隱球菌病 播散性隱球菌病可首先表現在許多臟器或系統上，據報道，骨髓炎、前列腺炎、腎盂腎炎、腹膜炎等都可以作為隱球菌病的首發表現。胃腸道及泌尿生殖系統的感染與結核病相似。個別情況可侵犯心臟引起心內膜炎

（1）墨汁染色法 是迅速、簡便、可靠的方法，根據受損部位不同取所需檢查的新鮮標本，如腦脊液、痰液、病灶組織或滲液等，置於玻片上，加墨汁1滴，覆以蓋玻片，在顯微鏡暗視野下找隱球菌，可見圓形菌體，外軸有一圈透明的肥厚莢膜，內有反光孢子，但無菌絲。反覆多次查找陽性率高，腦脊液應離心後取沉澱塗片。

（2）真菌培養 取標本少許置於沙氏培養基中，在室温或37℃培養3～4天可見菌落長出。

由於患者血清中可測到的抗體不多，因此檢測抗體陽性率不高，特異性不強，僅作輔導診斷。通常檢測新型隱球菌莢膜多糖體抗原，以乳膠凝集試驗靈敏而特異，且有估計預後和療效的作用。

視病期及受累器官而異。在腦組織內可以無組織反應而僅見膠樣黏液性水腫。腦膜呈慢性、非特異性化膿性炎症反應，伴大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。慢性病灶中可見結核性肉芽腫樣表現。組織內可見菌體。皮膚黏膜隱球菌病有兩型損害病變：

（1）膠質性損害 組織反應小，局部有大量菌體聚集。

（2）肉芽腫性損害 可有明顯組織反應，包括組織細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及成纖維細胞浸潤，可有壞死區。

本病的早期診斷對於預後及減少或避免後遺症的發生尤為重要。早期主要依靠臨牀醫師的高度警惕，懷疑出現腦病時應及時行腦脊液檢查，如直接墨汁塗片查是否有厚莢膜的菌體，同時行腦脊液培養。

中樞神經系統隱球菌病須與結核性腦膜炎、顱內佔位性病變及其他顱內疾病相鑑別。

（1）積極治療原發病，去除病因。

（2）嚴格掌握抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑的用藥指徵。

（3）加強護理和支持療法。

可選用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、兩性黴素B及其脂質體等。對於嚴重患者，予靜脈應用兩性黴素B後口服氟康唑的標準治療方法。在無艾滋病的輕症患者，氟康唑口服，連用8～10周可能有效。在其他抗真菌藥效果不佳時，伏立康唑有一定的治療效果。卡泊芬淨對本病作用有限。對皮膚黏膜隱球菌病出全身用藥外，還應輔以局部處理。

（1）兩性黴素B 兩性黴素B為多烯類抗生素，與真菌胞膜上的固醇類結合，改變膜的通透性，使菌體破壞，起殺菌作用。是目前治療隱球菌病、組織胞漿菌病和全身念珠菌病的首選藥物，對麴黴素菌病效果較差。

1）給藥途徑 ①靜脈滴注 開始宜用小量，如無不良反應，漸增劑量，療程1～3個月。靜注時用5%葡萄糖液稀釋，濃度不超過0.05～0.1mg/ml，緩慢靜脈滴注，每劑不少於6小時滴完。濃度過高易引起靜脈炎，滴速過快可發生抽搐，心律失常、血壓驟降，甚至心跳停搏。②椎管內注射或腦室內注射 限於治療隱球菌性膜的病情嚴重或靜脈滴注失敗的病例。如有副作用可減量或暫停用藥，腦脊液內藥物過多可引起蛛網膜炎而腦脊液細胞增多，暫時性神經根炎、感覺消失、尿瀦留、甚至癱瘓、抽搐，如及早停用，大多能緩解。

2）副作用 噁心、嘔吐、腹痛、發熱、寒戰、頭痛、頭暈、貧血、血小板減少，血栓性靜脈炎等，對腎、造血系統有一定毒性。為減輕副作用，可於治療前半小時及治療後3小時給阿司匹林，嚴重者可用靜脈滴注氫化可地松或地塞米松。用藥期間，應每隔3～7天檢查血、尿常規及肝、腎功能，血清肌酐＞2.5mg/dl時用藥應減量，尿素氮＞40mg/dl應停藥，停藥2～5周恢復正常，再從小劑量開始給藥，注射部位易發生血栓性靜脈炎，最初輸液部位宜先從四肢遠端小靜脈開始。

（2）5-氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶是一種口服的系統性抗真菌藥物，對隱球菌和白色念珠菌有抑制作用。可與兩性黴素B合用，治療全身性隱球菌病。嬰兒劑量酌減。口服吸收良好，血清濃度高，腦脊液濃度可達血清的64%～88%，容易產生耐藥性，副作用有噁心、嘔吐、皮疹、中性粒細胞核血小板減少，肝腎損害，與兩性黴素B合用時可減少耐藥性，藥量可稍減，毒性反應可減輕，可縮短療程。

（3）氟康唑 雙三唑類抗真菌藥，作用機理和抗菌譜與酮康唑相似，體內抗真菌活性比酮康唑強，生物利用度高，口服吸收好，對念珠菌、隱球菌等有抑制作用，副作用有胃腸反應，皮疹、偶致肝功能異常。

（4）隱球菌莢膜的單克隆抗體治療 使用隱球菌莢膜的單克隆抗體治療隱球菌病已經取得了一定的進展。鼠來源的莢膜特異性單克隆抗體治療20例隱球菌病的一期臨牀研究在國外已經完成，其臨牀療效仍需進一步研究。Thl型細胞因子IFN一γ也被用於中樞神經系統隱球菌病的治療，目前仍需通過大規模臨牀實驗驗證其療效。

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