阿託伐他汀鈣

化學式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀

分子量：1155.342

CAS號：134523-03-8

熔點：176-178°C ^[1] 

高膽固醇血癥原發性高膽固醇血癥患者。包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合型高脂血症（相當於Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇（TC）升高、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、載脂蛋白B(Apo B)升高和甘油三酯（TG）升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿託伐他汀可與其他降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨使用（當無其他治療手段時），以降低TC和LDL-C。冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症狀性動脈粥樣硬化疾病等）合併高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用於：降低非致死性心肌梗死的風險，降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險，降低因充血性心力衰竭而住院的風險，降低心絞痛的風險。

成人常用量口服：10~20mg，每日1次，晚餐時服用劑量可按照需要調整，但最大劑量不超過每日80mg。

1、本品最常見的不良反應為胃腸道不適，其它還有頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。

2、偶可引起血氨基轉移酶可逆性升高。因此需監測肝功能。

3、少見的不良反應有陽萎、失眠。

4、罕見的不良反應有肌炎、肌痛、橫紋肌溶解，表現為肌肉疼痛、乏力、發燒，並伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿等，橫紋肌溶解可導致腎功能衰竭，但較罕見。本品與免疫抑制劑、葉酸衍生物、煙酸、吉非羅齊、紅黴素等合用可增加肌病發生的危險。

5、有報道發生過肝炎、胰腺炎及過敏反應如血管神經性水腫。

1、用藥期間應定期檢查血膽固醇和血肌酸磷酸激酶。應用本品時血氨基轉移酶可能增高，有肝病史者服用本品還應定期監測肝功能試驗。

2、在本品治療過程中如發生血氨基轉移酶增高達正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現時，應停用本品。

3、應用本品時如有低血壓、嚴重急性感染、創傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現的繼發於肌溶解後的腎功能衰竭。

4、腎功能不全時應減少本品劑量。

5、本品宣與飲食共進，以利吸收。

6、飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強鍛鍊和減輕體重等方式，都將優於任何形式的藥物治療。詳見內包裝説明書。

1、活動性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉氨酶持續升高。

2、已知對本品中任何成分過敏。

3、妊娠本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時可能對胎兒造成損害。正常懷孕狀態下體內血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發育的必需物質。動脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關孕婦服用阿託伐他汀的對照研究；但偶有報告觀察到宮內暴露於他汀類藥物時可出現胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿託伐他汀具有致畸的證據。對於育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥。患者用藥期間受孕需立即停藥，並考慮藥物可能對胎兒的潛在危害。

4、哺乳期婦女阿託伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其他藥物可少量分泌到乳汁中。因為他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴重不良反應，因此服用本品的女性禁止哺乳。

在應用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發生肌病的危險性，如纖維酸衍生物、調脂劑量的煙酸、環孢黴素或CYP3A4強抑制劑（如克拉黴素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）。

本品為(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-異丙基吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣三水合物，按無水與無溶劑物計算 ，含C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀應為98.0%~102.0%。

本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦。

本品在甲醇中易溶，在乙醇和丙酮中微溶，在水中極微溶解，在三氯甲烷和乙醚中幾乎不溶或不溶。

取本品，精密稱定，加二甲基亞碸溶解並定量稀釋製成每1mL中含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-7.0°至-9.0°。

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集965圖）一致。

3、本品顯鈣鹽鑑別1的反應（通則0301）。

取本品0.10g，加甲醇10mL溶解，溶液應澄清無色。

取本品0.25g，加水30mL，充分振搖10分鐘，濾過，取濾液15mL，依法檢查（通則0801），與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液 比較 ，不得更濃（0.04%）。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，加二甲基甲酰胺適量，超聲使溶解，用二甲基甲酰胺稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液5mL，置100mL量瓶中，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，再精密量取1mL，置50mL量瓶中，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取阿託伐他汀鈣與雜質Ⅰ對照品、雜質Ⅱ對照品、雜質Ⅲ對照品、雜質Ⅳ對照品、雜質Ⅴ對照品、雜質Ⅵ對照品和雜質Ⅶ[對照品各約2.5mg，置50mL量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解並稀釋至刻度，搖勻。

靈敏度溶液：精密量取對照溶液5mL，置10mL量瓶中，用二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Agilent 5 HCC8，4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱），乙腈-四氫呋喃-醋酸銨緩衝液（3.9g/L醋酸銨溶液，用冰醋酸調節pH值至5.0）（21:12:67）為流動相A，以乙腈-四氫呋喃-醋酸銨緩衝液（3.9g/L醋酸銨溶液，用冰醋酸調節pH值為5.0）（61:12:27）為流動相B，按下表進行梯度洗脱，檢測波長為244nm，流速為每分鐘1.0mL，柱温為35℃，進樣體積20µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，出峯順序為：雜質Ⅶ峯、雜質Ⅰ峯、雜質Ⅱ峯、阿託伐他汀峯、雜質Ⅲ峯、 雜質Ⅳ峯、雜質Ⅵ峯、雜質Ⅴ峯。阿託伐他汀峯與雜質Ⅱ峯之間的分離度應不小於1.5。靈敏度溶液色譜圖中，阿託伐他汀峯峯高的信噪比應不小於10。

測定法：精密量取供試品溶液和對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯，雜質Ⅰ和雜質Ⅱ峯面積分別不得大於對照溶液主峯面積的3倍（0.3%），雜質Ⅲ和雜質Ⅵ峯面積分別不得大於對照溶液主峯面積的1.5倍（0.15%），雜質Ⅳ、雜質Ⅴ和雜質Ⅶ峯面積分別不得大於對照溶液的主峯面積（0.1%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液的主峯面積（0.1%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的10倍（1.0%），小於靈敏度溶液主峯面積的色譜峯忽略不計。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑：正己烷-無水乙醇（1:1）。

供試品溶液：取本品適量，加少量甲醇使溶解，用溶劑I稀釋製成每1ml中約含1.5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用溶劑Ⅰ定量稀釋製成每1mL中約含4.5µg的溶液。

系統適用性溶液：取阿託伐他汀鈣和雜質Ⅷ對照品適量，加少量甲醇使溶解，用溶劑Ⅰ稀釋製成每1mL中各約含7.5µg的溶液。

色譜條件：用直鏈澱粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)為填充劑（大賽璐AD-H，4.6mm×250mm，5µm或UltimateAmy-D，4.6mm×250mm，10µm，或效能相當的色譜柱），以正己烷-乙醇-冰醋酸（92:8:0.3）為流動相，檢測波長為246nm，進樣體積20μL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，阿託伐他汀峯與雜質Ⅷ峯的分離度應大於2.0。系統適用性溶液連續進樣5次，雜質Ⅷ峯面積相對標準偏差不得大於5.0%。

測定法：精密量取供試品溶液和對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液的色譜圖中，如有與雜質Ⅷ峯保留時間一致的色譜峯，其峯面積不得大於對照溶液的主峯面積（0.3%）。

照殘留溶劑測定法（通則0861）測定，應符合規定。

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分應為3.5%~5.5%。

取本品約0.5g，精密稱定，加甲醇30mL與1mol/L氫氧化鈉溶液15mL，振搖使阿託伐他汀鈣溶解，加鈣紫紅素指示劑適量，搖勻，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫紅色轉變為藍色。每1mL乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當於2.004mg的Ca，按無水物計算，含鈣（Ca）應為2.8%-3.8%。

取本品1.0g，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑Ⅱ：乙腈-枸櫞酸銨緩衝液（取9.62g無水枸櫞酸，加水900mL溶解，用氨水調節pH值至7.4，用水稀釋至1000mL）（1:1）。

供試品溶液：取本品10mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加溶劑Ⅱ溶解並稀釋至刻度。

對照品溶液：取阿託伐他汀鈣對照品適量，精密稱定，加溶劑Ⅱ溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。

系統適用性溶液：取阿託伐他汀鈣10mg和雜質Ⅳ對照品1mg，置100mL量瓶中，加溶劑Ⅱ溶解並稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-四氫呋喃-枸櫞酸銨緩衝液（取9.62g無水枸櫞酸，加水950mL溶解，用氨水調節pH值至4.0，用水稀釋至1000mL）（27:20:53）為流動相，流速為每分鐘1.0mL，檢測波長為244nm，進樣體積20µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，阿託伐他汀峯與雜質Ⅳ峯之間的分離度應不小於5.0。

測定法：精密量取供試品溶液和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算。

降血脂藥。

遮光，密封保存。 ^[2] 

S7：Keep container tightly closed.

保存在嚴格密閉容器中。

S16：Keep away from sources of ignition - No smoking.

遠離火源，禁止吸煙。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴適當的防護服和手套。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

R11：Highly flammable.

高度易燃的。

R20/21/22：Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed.

吸入、與皮膚接觸和吞食是有害的。

R39/23/24/25：Toxic : danger of very serious irreversible effects through inhalation, in contact with skin and if swallowed.

有毒的：經吸入、與皮膚接觸和吞食有極嚴重不可逆作用危險。