阿司咪唑

中文名稱：阿司咪唑

中文別名：1-(4-氟苄基)-2-(1-[4-甲氧基苯乙基]哌啶-4-基)氨基苯並咪唑; 1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-哌啶基]-1H-苯並咪唑-2-胺;

英文名稱：astemizole

英文別名：Paralergin; 1-(4-fluorophenylmethyl)-N-{1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amine; Hismanal(R); Retolen; [3H]-Astemizole;

CAS號：68844-77-9

EINECS號：272-441-9

RTECS號：DD8968000

分子式：C₂₈H₃₁FN₄O

分子量：458.57000

結構式：

精確質量：458.24800

PSA：42.32000

LogP：5.36220 ^[1] 

外觀與性狀：白色粉末

密度：1.2 g/cm³

熔點：172.9ºC

沸點：627.3ºC at 760 mmHg

閃點：333.2ºC

折射率：1.623

儲存條件：通風低温乾燥,與庫房食品原料分開存放 ^[1] 

急性毒性LD50大鼠(mg/kg):>2560口服。

1、 摩爾折射率：133.94

2、 摩爾體積（cm3/mol）：379.8

3、 等張比容（90.2K）：981.0

4、 表面張力（dyne/cm）：44.5

5、 極化率（10-24cm3）：53.09 ^[2] 

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:5

4.可旋轉化學鍵數量:8

5.互變異構體數量:2

6.拓撲分子極性表面積42.3

7.重原子數量:34

8.表面電荷:0

9.複雜度:599

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0 ^[2] 

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

化合物(I)和碘甲烷在乙醇中迴流8h，環合得到化合物(Ⅱ)。再水解脱去酯基，得到化合物(Ⅲ)。用對甲氧基苯乙基溴進行N-烷基化，得化合物(Ⅳ)。再用對氟苄基溴烷基化，得阿司咪唑。

1. 1-[(4-氟苯基)甲基]-苯並咪唑-2-(3H)-酮的製備

在反應瓶中加入2-羥基苯並咪唑5.0g(37.3mmol)和NaH 1.6g(53mmol)(NaH含量大約為80%,浸入礦物油中)的DMF 100ml的懸浮液.加畢.在60ºC.(最好有N2保護)攪拌反應1h.再加入4-氟苄基氯(FBC)5.4g(37mmol),加熱(60ºC)攪拌反應5.5h.冷卻至室温後加入冰水700ml,用二氯甲烷(500ml×2)提取.有機層用食鹽水洗.無水Na2SO4乾燥.過濾.濾液減壓濃縮.剩餘物用石油醚析晶.得1-[(4-氟苯基)甲基]-苯並咪唑-2-(3H)-酮固體8.0g,為無色結晶mp178~179ºC,收率88%.

2. 1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯並咪唑的製備

在反應瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-苯並咪唑-2-(3H)-酮5.0g(20mmol)和POCl3 28ml(300mmol),攪拌加熱迴流5.5h.蒸除過量的POCl3,往剩餘物加入冷水600ml,用稀氨水(即NH4OH)調至鹼性,析出沉澱,過濾收集,用石油醚/二氯甲烷(2:1)重結晶,得無色結晶1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯並咪唑4.4g,收率84%,mp75~76ºC.

3. 4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯並咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯的製備

在反應瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-2-氯苯並咪唑3.32g(12.7mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯4.2g(26.4mmol),在氬氣保護下攪拌升温至125 ºC,在該温度攪拌反應5h.冷卻後加入10%NaOH水溶液60ml ,混合物用二氯甲烷提取,有機層用食鹽水洗,無水Na2SO4乾燥,過濾,濾液濃縮至幹(減壓下),剩餘固體用閃式(快速)色譜法提純,以二氯甲烷洗脱(固體粗品也用二氯甲烷調配進柱) ,得到固體用二氯甲烷/二異丙醚(2:1)重結晶,得4[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯並咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯無色結晶2.82g,收率56%,mp179~180ºC.

4. 1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯並咪唑-2-胺二氫溴酸鹽的製備

在反應瓶中加入4-[[1-(4-氟苯基)甲基]-1H苯並咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸乙酯2.1g(5.3mmol)和48%氫溴酸130ml,強烈攪拌下加熱,攪拌迴流1h.真空下蒸除過量的氫溴酸,剩餘物用2-丙醇結晶,得1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯並咪唑-2-胺二氫溴酸鹽2.5g,收率95%,mp280 ºC.

5. 阿司咪唑的合成

在反應瓶中加入1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(4-哌啶基)-1H-苯並咪唑-2-胺二氫溴酸鹽4.86g(10mmol)、NaH1.2g(80%含量#浸入礦物油中)和KI1.7g(10mmol)懸浮於DMF100ml的懸浮液,攪拌升温至70 ºC(在氬氣保護下),在該温度下攪拌反應10h,然後加入4-甲氧基苯乙基氯1.71g(10mmol),連續攪拌加熱(60~70 ºC)反應2h.冷卻後,加入10%NaOH水溶液100ml,產生沉澱,過濾,用二異丙醚重結晶得阿司咪唑2.3g,收率50%, ^[2] 

新H1組胺受體拮抗劑.可選擇性作用於組胺Hl受體,結合力強於常規抗組胺藥,且持續時間長.適用於慢性蕁麻疹、枯草熱、季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性哮喘等的治療.

本品屬新型組胺Hl受體拮抗劑,可選擇性作用組胺Hl受體,結合力強於常規抗組胺藥,且持續時間長,但睡意鎮靜作用弱.用於慢性蕁麻疹、枯草熱、季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性哮喘等的治療. ^[2] 

本品為沒有中樞鎮靜和抗膽鹼能作用的強效及長效組胺H1受體拮抗劑。由於它作用時間持久，每日一次可控制過敏症狀24小時。受體結合研究表明，本品在藥理學劑量下，能提供完全的外周H1受體結合率。由於其不通過血腦屏障，所以對中樞H1受體無作用。

人體藥代動力學研究表明：本品口服吸收快，服藥後1～2小時血藥濃度可達峯值。本品具有廣泛的首關代謝和組織分佈。達穩態時，阿司咪唑加上其活性代謝產物——去甲基阿司咪唑的平均血漿峯濃度為3～5ng/ml。阿司咪唑的終末半衰期為1～2天，去甲基阿司咪唑則為9～13天。本品代謝產物主要通過膽汁經糞便排出體外。 ^[3] 

本品用於治療常年性和季節性過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹和其他過敏性反應症狀及體徵。

1．成人常用量口服。一次 10mg，一日 1次。

2．小兒常用量口服。6歲以下小兒按體重 0.2mg/kg；6～12歲每日 5mg；12歲以上劑量同成人。 ^[4] 

（1）對本品過敏者禁用。

（2）妊娠婦女禁用。

（3）由於本品廣泛經肝臟代謝，故有嚴重肝功能障礙者禁用。

（4）存在Q-T間期延長和低鉀血癥患者禁用。

（5）禁忌與已有心律失常者的某些治療藥物合用。如：抗心律失常藥、安定藥（Neuroleptic）、三環類抗抑鬱藥、特非那丁。

（6）禁忌與艾滋病毒蛋白酶抑制劑（如：利托那韋、茚地那韋），米貝拉地爾（Mibefradil），治療劑量的奎寧合用。

（7）禁忌超劑量服用。

（1）心血管系統：根據國外文獻報道，超量服用本品可發生Q-T間期延長或室性心律失常，包括表現為暈厥的尖端扭轉型室性心動過速。

（2）偶見體重增加，過敏反應（如：血管性水腫、支氣管痙攣、光敏感、瘙癢、皮疹），且有個別驚厥、良性感覺異常、肌痛/關節痛、水腫、情緒紊亂、失眠、惡夢、基轉移氨酶升高和肝炎的報道。其中大部分病例是否與息斯敏有直接關係尚不明確。

（1）因阿司咪唑廣泛地經肝臟代謝，患有顯著肝功能障礙的患者應儘量避免服用本品。

（2）具有心電圖Q-T間期延長傾向的患者服用阿司咪唑有可能導致Q-T間期延長和/或室性心律失常。因此建議患有先天性Q-T綜合徵或同服可能延長Q-T間期的藥物（包括抗心律失常藥和特非那丁）及低血鉀症的患者應儘量避免服用本品。 ^[3] 

（1）動物實驗表明，阿司咪唑對生殖功能無影響、無致畸作用，在給很大劑量（40mg/kg）時，對家兔胚胎無毒性，但對大鼠胚胎有毒性作用。在大樣本的人羣試驗中，阿司咪唑不增加胚胎異常。

（2）在對哺乳期的狗進行的實驗中，阿司咪唑及其代謝產物從母乳中排出，但其濃度很低。

（3）阿司咪唑在孕婦和哺乳期婦女中應用尚未發現對發育中的胎兒存在潛在的危害。哺乳期婦女必須在醫生指導下權衡利弊使用。

尚未明確。

老年患者用藥同成人。

（1）此藥對中樞神經系統抑制藥和酒精無增效作用。

（2）紅黴素、酮康唑等肝酶抑制藥可抑制本品的代謝，使藥物在體內積蓄而引起尖端扭轉型心律失常，嚴重時可導致死亡。

超常大劑量服用阿司咪唑後，有可能出現心律失常，一些嚴重的危及生命的心律失常，如Q-T間期延長、尖端扭轉型室速及其他室性心律失常主要發生於超量服用阿司咪唑的患者，有罕見病例表明，尖端扭轉型室速可發生於用量20～30mg/日的患者（推薦劑量的2～3倍）。在個別病例中，嚴重的心律失常以一次或更多次的暈厥發作為先導或與之相關。因此，服用阿司咪唑的患者如發生暈厥，應立即停藥並進行適當的臨牀檢查，包括心電圖檢查。過量中毒時，應採取支持療法，包括洗胃和催吐，並進行密切的心電圖監護。若出現Q-T間期延長應繼續監護，直至Q-T間期恢復正常。可以採用適當的抗心律失常的治療，但應避免使用可延長Q-T間期的抗心律失常藥物。對腎功能不全病人的研究表明，血液透析不會增加阿司咪唑的清除。 ^[3] 

阿司咪唑（息斯敏）為可選擇性地阻斷組胺H1受體而產生抗組胺作用，作用強而持久，無中樞神經抑制和抗膽鹼作用，不易透過血腦脊液屏障，大部分在肝內被代謝。在用藥量為成人的2倍時（20mg）也無明顯催眠作用。口服吸收迅速，半衰期1～9d。常用量10mg/d。主要用於治療皮膚黏膜的過敏性疾病和其他變態反應。

1.主要不良反應有頭痛、眩暈、心慌、胸悶、出冷汗、心電圖示心肌缺血及心律失常等。

2.個案不良反應報告如下。

（1）心電圖顯示頻發室性早博、Q-T間期延長，伴I度房室傳導阻滯。

（2）心電圖示P-R間期延長。

（3）突發心絞痛。

（4）頭痛。

（5）心慌、眩暈，伴有閉眼驚恐感。

（6）癲癇發作。

（7）發音不清。

（8）蕁麻疹型藥疹、血管神經性水腫和過敏性休克。

（9）短暫性功能喪失和月經失調。

阿司咪唑中毒的治療要點為：

1.大量攝入者予洗胃，後灌服活性炭和導瀉。

2.對心肌抑制和Q-T間期延長者予5%碳酸氫鈉250ml靜注可能有效。

3.對症、支持治療。 ^[5] 

阿司咪阿司咪唑自1983年上市以來，在許多國家得到了廣泛應用。國外研究顯示阿司咪唑治療蕁麻疹的總有效率為74%。國內的一項多中心雙盲安慰劑對照試驗表明阿司咪唑對急性蕁麻疹的總有效率為82.9%，對慢性蕁麻疹的總有效率為86.0%，均顯著高於安慰劑，主要不良反應為嗜睡、倦怠、口乾等，連續用藥3個月的患者中，半數有食慾及體重增加。阿司咪唑的心臟毒性雖然發生率較低，但由於後果嚴重，已限制了它的應用。阿司咪唑為強效和長效的H1受體拮抗劑，無中樞鎮靜和抗毒蕈鹼樣作用。代謝產物去甲阿司咪唑仍有抗膽胺作用。長期服用可增進食慾和增加體重，服用過量可引起心臟Q-T間期延長和室性心律失常。適用於各種原因引起過敏性疾病。 ^[4]